Zrozumienie, diagnostyka i monitorowanie wad działania hormonów tarczycy (ADAM-THAD)

Defekty działania TH (THAD) to grupa rzadkich zespołów charakteryzujących się nieprawidłową sygnalizacją komórkową hormonu tarczycy (TH) z powodu wadliwego transportu, metabolizmu lub działania TH poprzez wiązanie z receptorami jądrowymi (TR): istnieją dwa TR, alfa (TRA ) i beta (TRß). Wśród nich mutacje genów THRA lub THRB powodują dwa odrębne zespoły z działaniem oporności na hormon tarczycy (RTH), których częstość występowania oszacowano na 1:20 000–50 000 noworodków i prawdopodobnie reprezentują najczęstsze postacie THAD. RTHa wynika z dominujących negatywnych (DN) heterozygotycznych mutacji w THRA i charakteryzuje się dramatycznymi objawami w tkankach wyrażających TRa, przypominającymi nieleczoną wrodzoną niedoczynność tarczycy (CH).

RTHß wynika z heterozygotycznych mutacji THRB DN, które powodują zmienną oporność na TH w tkankach wykazujących ekspresję TRß (podwzgórze, przysadka mózgowa, wątroba), co skutkuje charakterystyczną sygnaturą biochemiczną (wysoki poziom wolnego TH i niestłumiony TSH) wraz z dodatkowymi cechami, takimi jak głuchota, zaburzenia widzenia barw oraz objawy związane z tyreotoksycznością (wole, tachyarytmie, osteoporoza, stany lękowe i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, ADHD).

Co niezwykłe, oczekuje się, że wczesne leczenie TH lub jego analogami zmniejszy większość niepożądanych konsekwencji RTH, ale wczesna diagnoza/diagnostyka noworodkowa jest obecnie niemożliwa ze względu na brak dokładnych biomarkerów. Rzeczywiście, jednolita charakterystyka jest niezbędna w przypadku rzadkiej choroby, a ustalenie wyraźnych endokrynnych śladów RTHa i RTHβ jest niezbędne do postawienia diagnozy na czas.

Ponadto szerokie zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji (NGS) dostarczyło bezprecedensowego bogactwa informacji genetycznej, co wymaga odpowiednich instrumentów umożliwiających odróżnienie wariantów łagodnych od patogennych.

Wreszcie, nie ustalono ani nie zweryfikowano biomarkerów służących do monitorowania leczenia tych schorzeń.

Celem tego badania jest:

1. opracować strategie badań przesiewowych noworodków pod kątem THAD i przedstawić bezprecedensową charakterystykę epidemiologiczną RTH we Włoszech
2. zrozumieć patogeniczność nowo odkrytych wariantów THRB lub THRA w modelu in vivo lub zidentyfikować nowe mechanizmy
3. wygenerować indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste od pacjentów z RTH, aby zrozumieć mechanizmy molekularne leżące u podstaw konsekwencji neurologicznych i sercowo-naczyniowych oraz skorelować dane in vitro i kliniczne, a ostatecznym celem jest identyfikacja potencjalnych biomarkerów do monitorowania leczenia tych rzadkich chorób.