Verständnis, Diagnose und Überwachung von Störungen der Schilddrüsenhormonwirkung (ADAM-THAD)

TH-Aktionsdefekte (THAD) sind eine Gruppe seltener Syndrome, die durch eine abnormale Zellsignalisierung des Schilddrüsenhormons (TH) aufgrund eines fehlerhaften Transports, Metabolismus oder einer fehlerhaften Wirkung von TH über die Bindung an Kernrezeptoren (TRs) gekennzeichnet sind: Es gibt zwei TRs, das Alpha (TRa). ) und Beta (TRß)-Rezeptoren. Unter diesen verursachen Mutationen der THRA- oder THRB-Gene zwei unterschiedliche Syndrome mit Resistenz gegen das Schilddrüsenhormon (RTH), deren Inzidenz auf 1:20.000–50.000 Neugeborene geschätzt wurde, was wahrscheinlich die häufigsten THAD-Formen darstellt. RTHa ist auf dominant negative (DN) heterozygote Mutationen in THRA zurückzuführen und durch dramatische Manifestationen in TRa-exprimierenden Geweben gekennzeichnet, die einer unbehandelten angeborenen Hypothyreose (CH) ähneln.

RTHß ist auf DN-heterozygote THRB-Mutationen zurückzuführen, die eine variable TH-Resistenz in TRß-exprimierenden Geweben (Hypothalamus, Hypophyse, Leber) verursachen, was zu einer charakteristischen biochemischen Signatur (hohes freies TH und nicht unterdrücktes TSH) zusammen mit zusätzlichen Merkmalen wie Taubheit und beeinträchtigtem Farbsehen führt und thyreotoxisch bedingte Symptome (Kropf, Tachyarrhythmien, Osteoporose, Angstzustände und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, ADHS).

Hervorzuheben ist, dass eine frühzeitige Behandlung mit TH oder seinen Analoga die meisten negativen Folgen von RTHs reduzieren wird, aber eine frühe/neugeborene Diagnose ist derzeit aufgrund des Mangels an genauen Biomarkern nicht möglich. Tatsächlich ist eine einheitliche Charakterisierung einer seltenen Krankheit von wesentlicher Bedeutung, und die Erstellung eindeutiger endokriner Fingerabdrücke für RTHa und RTHß ist für eine rechtzeitige Diagnose unerlässlich.

Darüber hinaus hat die breite Anwendung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) eine beispiellose Fülle genetischer Informationen hervorgebracht, die geeignete Instrumente zur Unterscheidung gutartiger von pathogenen Varianten erfordert.

Schließlich wurden keine Biomarker zur Überwachung der Behandlung dieser Erkrankungen etabliert oder validiert.

Diese Studie zielt darauf ab:

1. Entwicklung von Neugeborenen-Screening-Strategien für THAD und Bereitstellung einer beispiellosen epidemiologischen Charakterisierung von RTHs in Italien
2. die Pathogenität neu entdeckter THRB- oder THRA-Varianten im In-vivo-Modell verstehen oder neue Mechanismen identifizieren
3. Generieren Sie induzierte pluripotente Stammzellen von RTH-Patienten, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, die den neurologischen und kardiovaskulären Folgen zugrunde liegen, und korrelieren Sie In-vitro- und klinische Daten mit dem Endziel, potenzielle Biomarker für die Überwachung der Behandlung dieser seltenen Krankheiten zu identifizieren.