Begrip, diagnose en monitoring van defecten aan de werking van het schildklierhormoon (ADAM-THAD)
Bevordering van het begrip, de diagnose en de monitoring van defecten in de werking van het schildklierhormoon (ADAM-THAD)
Het doel van deze observationele studie is om meer te weten te komen over het neurologische en cardiologische fenotype van patiënten met resistentie tegen schildklierhormoon (RTH) syndromen bèta en alfa (RTHß en RTHa) als gevolg van dominante negatieve varianten in de genen die coderen voor de schildklierhormoonreceptoren alfa (THRA). ) en bèta (THRB).
De belangrijkste vragen die het wil beantwoorden zijn:
- Definieer de frequentie en verbeter de vroege diagnose van RTH-syndromen
- Ontwikkeling van hulpmiddelen om de diagnose van RTH-syndromen te versnellen
- Ontwikkeling en validatie van monitoringinstrumenten
Deelnemers, geworven bij neonatale screening of uit cohorten van patiënten met onverklaarde specifieke neuro-cognitieve of cardiovasculaire fenotypes, zullen worden onderworpen aan biochemisch en genetisch onderzoek. Daarnaast zullen pluripotente stamcellen worden gegenereerd uit perifere bloedcellen van RTH-patiënten en in vitro worden bestudeerd om de moleculaire mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan neurologische en cardiovasculaire gevolgen. In vitro en klinische gegevens zullen worden gecorreleerd om biomarkers te identificeren voor het monitoren van de behandeling.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
TH-actiedefecten (THAD) zijn een groep zeldzame syndromen die worden gekarakteriseerd door abnormale signalering van schildklierhormooncellen (TH) als gevolg van defect transport, metabolisme of werking van TH via binding met nucleaire receptoren (TR's): er zijn twee TR's, de alfa (TRa ) en bèta- (TRß)-receptoren. Onder hen veroorzaken mutaties van THRA- of THRB-genen twee verschillende syndromen met resistentie tegen het schildklierhormoon (RTH), waarvan de incidentie werd geschat op 1:20.000-50.000 pasgeborenen, wat waarschijnlijk de meest voorkomende THAD-vormen vertegenwoordigt. RTHa is het gevolg van dominante negatieve (DN) heterozygote mutaties in THRA en wordt gekarakteriseerd door dramatische manifestaties in weefsels die TRa tot expressie brengen, die lijken op onbehandelde congenitale hypothyreoïdie (CH).
RTHβ is het gevolg van DN heterozygote THRB-mutaties, die variabele TH-resistentie veroorzaken in weefsels die TRβ tot expressie brengen (hypothalamus, hypofyse, lever), resulterend in een onderscheidende biochemische signatuur (hoog vrij TH en niet-onderdrukt TSH) samen met extra kenmerken zoals doofheid, verminderd kleurenzien en thyrotoxische symptomen (struma, tachyaritmieën, osteoporose, angst en aandachtstekort-/hyperactiviteitsstoornis, ADHD).
Het is opmerkelijk dat vroege behandeling met TH of zijn analogen naar verwachting de meeste nadelige gevolgen van RTH zal verminderen, maar vroege/neonatale diagnose is momenteel niet haalbaar vanwege het gebrek aan nauwkeurige biomarkers. Een uniforme karakterisering is inderdaad essentieel voor een zeldzame ziekte, en het vaststellen van duidelijke endocriene vingerafdrukken voor RTHa en RTHß is essentieel voor een tijdige diagnose.
Bovendien heeft de brede toepassing van next-generation sequencing (NGS) een ongekende rijkdom aan genetische informatie opgeleverd, waardoor goede instrumenten nodig zijn om goedaardige van pathogene varianten te onderscheiden.
Ten slotte zijn er nog geen biomarkers voor het monitoren van de behandeling van deze aandoeningen vastgesteld of gevalideerd.
Deze studie heeft tot doel:
- neonatale screeningstrategieën voor THAD ontwikkelen en een ongekende epidemiologische karakterisering van RTH's in Italië geven
- de pathogeniteit van nieuw ontdekte THRB- of THRA-varianten in een in vivo model begrijpen of nieuwe mechanismen identificeren
- het genereren van geïnduceerde pluripotente stamcellen van RTH-patiënten om de moleculaire mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan neurologische en cardiovasculaire gevolgen en om in vitro en klinische gegevens te correleren, met als uiteindelijk doel het identificeren van potentiële biomarkers voor het monitoren van de behandeling van deze zeldzame ziekten.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Luca Persani, Prof
- Telefoonnummer: 039 02619112738
- E-mail: luca.persani@unimi.it
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20145
- Werving
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
Contact:
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan, Italië
- Werving
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
Contact:
- Luca Persani, Prof
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Pasgeboren patiënten (a) met normale TSH, maar T3 en andere TH-metabolieten die wijzen op RTH-syndromen, zullen we onderwerpen aan genetische analyse
Cohorten van patiënten (b) met onverklaarde: i) mentale retardatie en vertraagde ontwikkeling of epilepsie (ii) autismespectrumstoornissen (iii) ontwikkelingsstoornissen in de groei (iv) hart- en vaatziekten op jonge leeftijd (v) met ongepaste tachycardie (vi) met ADHD of leren stoornissen (vii) tachyaritmieën met vroege aanvang, zullen aan genetische analyse worden onderworpen
Patiënten met RTH-syndromen werden al gediagnosticeerd en gevolgd in de samenwerkende centra
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- biochemische kenmerken die wijzen op RTH-syndromen bij de geboorte (a) of symptomen die wijzen op RTH-syndromen (b) of een bekende diagnose van RTH-syndromen (c)
Uitsluitingscriteria:
- geen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
RTH-syndromen
Patiënten met THRA- of THRB-genmutaties
|
analyse van kandidaatgenen voor RTH-syndromen, defecten aan transporteurs of genen die betrokken zijn bij het metabolisme van schildklierhormonen.
Whole exome sequencing (WES) in een minderheid van de gevallen
beoordeling van T4, T3 en andere TH-metabolieten (LC-MS) in serum en gedroogde bloedvlekken
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Directe differentiatie van van THRA-mutante patiënten afgeleide, door de mens geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) naar neurale voorlopercellen (hiPSc-CNeu) en cardiomyocyten (hiPSC-CMs)
Tijdsspanne: twee jaar
|
Moleculaire karakterisering en elektrofysiologische karakterisering van hiPSc-CNeu en hiPSC-CM's met THRA- en THRB-varianten en vergelijking met gematchte controles
|
twee jaar
|
|
Om TH-doelwitgenen te identificeren die betrokken zijn bij het bepalen van de stamkracht, het proliferatiepotentieel en de differentiatie van hiPSC
Tijdsspanne: twee jaar
|
Transcriptoomanalyse van hiPSc-CNeu en hiPSC-CM's
|
twee jaar
|
|
Aantal pasgeborenen met abnormale schildklierhormoonspiegels die wijzen op weerstand tegen schildklierhormoon (RTH) syndromen, zoals gemeten in gedroogde bloedvlekken (DBS).
Tijdsspanne: twee jaar
|
Schildklierhormoonniveaus Bepalingen in DBS van pasgeborenen
|
twee jaar
|
|
Frequentie van fenotypische veranderingen in zebravissen zygoten micro -geïnjecteerd met menselijke TR -varianten, als een maat voor de functionele impact van thra- en thrb -varianten van onzekere betekenis (vus).
Tijdsspanne: twee jaar
|
Functionele impact van de thra en thrb -variant van onzekere significantie (vus) in het zebravissenmodel micro -geïnjecteerd met verschillende menselijke TR -varianten
|
twee jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Genereren van een uitgebreide RTH-database
Tijdsspanne: twee jaar
|
Het opzetten van een alomvattende RTH-database met inbegrip van volledige klinische/genetische/biochemische gegevens van RTH-patiënten, met het oog op het genereren van een ziekteregister.
|
twee jaar
|
|
Prevalentie van resistentie tegen schildklierhormoon (RTH) syndromen in specifieke cohorten van patiënten met onverklaarbare fenotypes
Tijdsspanne: twee jaar
|
Om nieuwe RTHA -gevallen te doorzoeken in cohorten van patiënten met onverklaarbare: I) mentale retardatie en vertraagde ontwikkeling of epilepsie (II) Autismespectrumstoornissen (III) groeimaturatie -defecten (IV) Vroege cardiovasculaire aandoeningen.
Voor RTHß willen we patiënten (I) screenen met ongepaste tachycardie (II) met ADHD of leerstoornissen (III) vroege tachyaritmieën vroege aanvang.
|
twee jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 05M202
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .