Понимание, диагностика и мониторинг нарушений действия гормонов щитовидной железы (ADAM-THAD)
Расширение понимания, диагностики и мониторинга нарушений действия гормонов щитовидной железы (ADAM-THAD)
Цель этого наблюдательного исследования — узнать о неврологическом и кардиологическом фенотипе пациентов с резистентностью к синдромам тироидного гормона (RTH) бета и альфа (RTHß и RTHa) из-за доминантно-негативных вариантов генов, кодирующих рецепторы тиреоидного гормона альфа (THRA). ) и бета (THRB).
Основные вопросы, на которые он призван ответить:
- Определить частоту и улучшить раннюю диагностику синдромов RTH
- Разработка инструментов для ускорения диагностики синдромов RTH
- Разработка и валидация инструментов мониторинга
Участники, набранные в ходе неонатального скрининга или из групп пациентов с необъяснимыми специфическими нейрокогнитивными или сердечно-сосудистыми фенотипами, будут подвергнуты биохимическим и генетическим исследованиям. Кроме того, плюрипотентные стволовые клетки будут получены из клеток периферической крови пациентов с RTH и изучены in vitro, чтобы понять молекулярные механизмы, лежащие в основе неврологических и сердечно-сосудистых последствий. Данные in vitro и клинические данные будут сопоставлены для выявления биомаркеров для мониторинга лечения.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Дефекты действия TH (THAD) представляют собой группу редких синдромов, характеризующихся аномальной передачей сигналов гормона щитовидной железы (TH) клетками из-за дефектного транспорта, метаболизма или действия TH посредством связывания с ядерными рецепторами (TR): существует два TR: альфа (TRa) ) и бета (TRß) рецепторы. Среди них мутации генов THRA или THRB вызывают два различных синдрома с действием резистентности к гормону щитовидной железы (RTH), частота которых оценивается в 1: 20 000–50 000 новорожденных, что, вероятно, представляет собой наиболее частые формы THAD. RTHA обусловлен доминантно-негативными (DN) гетерозиготными мутациями в THRA и характеризуется драматическими проявлениями в TRa-экспрессирующих тканях, напоминающими нелеченный врожденный гипотиреоз (CH).
RTHß обусловлен гетерозиготными мутациями THRB DN, которые вызывают вариабельную резистентность к ТГ в тканях, экспрессирующих TRß (гипоталамус, гипофиз, печень), что приводит к отличительным биохимическим характеристикам (высокий уровень свободного ТГ и неподавленный ТТГ) вместе с дополнительными признаками, такими как глухота, нарушение цветового зрения. и симптомы, связанные с тиреотоксичностью (зоб, тахиаритмии, остеопороз, тревога и синдром дефицита внимания/гиперактивности, СДВГ).
Примечательно, что раннее лечение ТГ или его аналогами, как ожидается, уменьшит большинство неблагоприятных последствий РТГ, но ранняя/неонатальная диагностика в настоящее время невозможна из-за отсутствия точных биомаркеров. Действительно, единая характеристика важна для редкого заболевания, а установление четких эндокринных признаков RTHA и RTHß имеет важное значение для своевременной диагностики.
Кроме того, широкое применение секвенирования нового поколения (NGS) позволило получить беспрецедентное богатство генетической информации, что требует создания подходящих инструментов для различения доброкачественных вариантов от патогенных.
Наконец, биомаркеры для мониторинга лечения этих состояний не созданы и не проверены.
Это исследование направлено на:
- разработать стратегии неонатального скрининга на THAD и дать беспрецедентную эпидемиологическую характеристику РУТ в Италии.
- понять патогенность недавно обнаруженных вариантов THRB или THRA в модели in vivo или определить новые механизмы
- генерировать индуцированные плюрипотентные стволовые клетки от пациентов с RTH, чтобы понять молекулярные механизмы, лежащие в основе неврологических и сердечно-сосудистых последствий, и сопоставить данные in vitro и клинические данные с конечной целью - идентифицировать потенциальные биомаркеры для мониторинга лечения этих редких заболеваний.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Luca Persani, Prof
- Номер телефона: 039 02619112738
- Электронная почта: luca.persani@unimi.it
Места учебы
-
-
-
Milan, Италия, 20145
- Рекрутинг
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
Контакт:
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan, Италия
- Рекрутинг
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
Контакт:
- Luca Persani, Prof
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Новорожденные пациенты (а) с нормальным ТТГ, но Т3 и другими метаболитами ТГ, указывающими на синдромы РТГ, будут подвергнуты генетическому анализу.
Когорты пациентов (b) с необъяснимыми: i) умственной отсталостью и задержкой развития или эпилепсией (ii) расстройствами аутистического спектра (iii) дефектами роста и созревания (iv) сердечно-сосудистыми заболеваниями с ранним началом (v) с неадекватной тахикардией (vi) с СДВГ или обучаемостью расстройства (vii) тахиаритмии с ранним началом будут подвергнуты генетическому анализу
Пациенты с уже диагностированными синдромами РТГ и наблюдаемыми в сотрудничающих центрах
Описание
Критерии включения:
- биохимические признаки, указывающие на синдромы RTH при рождении (a) или симптомы, указывающие на синдромы RTH (b) или известный диагноз синдромов RTH (c)
Критерий исключения:
- никто
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Синдромы РУТ
Пациенты с мутациями гена THRA или THRB
|
анализ генов-кандидатов синдромов РТГ, дефектов транспортеров или генов, участвующих в метаболизме гормонов щитовидной железы.
Полное секвенирование экзома (WES) в меньшинстве случаев
оценка Т4, Т3 и других метаболитов ТГ (ЖХ-МС) в сыворотке и сухих пятнах крови
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Прямая дифференциация человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC), полученных от пациентов с мутацией THRA, в нейральные предшественники (hiPSc-CNeu) и кардиомиоциты (hiPSC-CM)
Временное ограничение: два года
|
Молекулярная характеристика и электрофизиологическая характеристика hiPSc-CNeu и hiPSC-CM, несущих варианты THRA и THRB, и сравнение с соответствующими контролями.
|
два года
|
|
Идентифицировать гены-мишени TH, участвующие в определении стволовости, потенциала пролиферации и дифференцировки hiPSC.
Временное ограничение: два года
|
Транскриптомный анализ hiPSc-CNeu и hiPSC-CM
|
два года
|
|
Количество новорожденных с аномальными уровнями гормонов щитовидной железы, наводящего на мысль о устойчивости к синдромам гормона щитовидной железы (RTH), как измерено в сушеных местах крови (DBS).
Временное ограничение: два года
|
Определения уровней гормонов щитовидной железы в DBS новорожденных
|
два года
|
|
Частота фенотипических изменений в Zygotes Zygotes рыбок данио с вариантами TR человека, как мера функционального воздействия вариантов THRA и THRB, неопределенных значимости (VUS).
Временное ограничение: два года
|
Функциональное влияние варианта неопределенной значимости THRA и THRB (VUS) в модели рыбок данио, микроинъектированных с различными вариантами TR человека
|
два года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Создание комплексной базы данных РУТ
Временное ограничение: два года
|
Создать комплексную базу данных РУТ, включающую все клинические/генетические/биохимические данные пациентов РУТ, с целью создания реестра заболеваний.
|
два года
|
|
Распространенность устойчивости к синдромам гормонов щитовидной железы (RTH) в специфических когортах пациентов с необъяснимыми фенотипами
Временное ограничение: два года
|
Чтобы найти новые случаи RTHA в когортах пациентов с необъяснимой: i) умственной замедлением и отсроченным развитием или эпилепсией (II) расстройствами аутистического спектра (iii) дефекты созревания роста (iv)
Для RTHß мы стремимся проверять пациентов (i) с неподходящей тахикардией (II) с СДВГ или расстройствами обучения (III) раннее начало тахиаритмии.
|
два года
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 05M202
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .