Compreensão, diagnóstico e monitoramento de defeitos de ação do hormônio tireoidiano (ADAM-THAD)
Avanço na compreensão, diagnóstico e monitoramento de defeitos de ação do hormônio tireoidiano (ADAM-THAD)
O objetivo deste estudo observacional é conhecer o fenótipo neurológico e cardiológico de pacientes com síndromes beta e alfa de resistência ao hormônio tireoidiano (RTH) (RTHß e RTHa) devido a variantes negativas dominantes nos genes que codificam os receptores alfa do hormônio tireoidiano (THRA). ) e beta (THRB).
As principais questões que pretende responder são:
- Definir frequência e melhorar o diagnóstico precoce das síndromes RTH
- Desenvolvimento de ferramentas para acelerar o diagnóstico de síndromes RTH
- Desenvolvimento e validação de ferramentas de monitoramento
Os participantes, recrutados na triagem neonatal ou em coortes de pacientes com fenótipos neurocognitivos ou cardiovasculares específicos inexplicáveis, serão submetidos a investigações bioquímicas e genéticas. Além disso, células-tronco pluripotentes serão geradas a partir de células do sangue periférico de pacientes com RTH e estudadas in vitro para compreender os mecanismos moleculares subjacentes às consequências neurológicas e cardiovasculares. Dados in vitro e clínicos serão correlacionados para identificar biomarcadores para monitoramento do tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os defeitos de ação dos TH (THAD) são um grupo de síndromes raras caracterizadas por sinalização celular anormal do hormônio tireoidiano (TH) devido ao transporte, metabolismo ou ação defeituosos dos TH via ligação com receptores nucleares (TRs): existem dois TRs, o alfa (TRa ) e receptores beta (TRß). Dentre elas, mutações nos genes THRA ou THRB causam duas síndromes distintas com ação de resistência ao hormônio tireoidiano (RTH), cuja incidência foi estimada em 1:20.000-50.000 recém-nascidos, provavelmente representando as formas mais frequentes de THAD. O RTHa é devido a mutações heterozigóticas dominantes negativas (DN) no THRA e é caracterizado por manifestações dramáticas em tecidos que expressam TRa, assemelhando-se ao hipotireoidismo congênito (HC) não tratado.
O RTHß é devido a mutações THRB heterozigóticas DN, que causam resistência variável ao TH em tecidos que expressam TRß (hipotálamo, hipófise, fígado), resultando em assinatura bioquímica distinta (TH livre elevado e TSH não suprimido), juntamente com características adicionais como surdez, visão de cores prejudicada e sintomas relacionados à tireotoxicidade (bócio, taquiarritmias, osteoporose, ansiedade e Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade, TDAH).
Notavelmente, espera-se que o tratamento precoce com HT ou seus análogos reduza a maioria das consequências adversas dos RTHs, mas o diagnóstico precoce/neonatal não é actualmente viável devido à falta de biomarcadores precisos. Na verdade, a caracterização uniforme é essencial para uma doença rara, e o estabelecimento de impressões digitais endócrinas claras para RTHa e RTHß é essencial para um diagnóstico oportuno.
Além disso, a ampla aplicação da sequenciação da próxima geração (NGS) produziu uma riqueza sem precedentes de informação genética, exigindo instrumentos adequados para distinguir variantes benignas de variantes patogénicas.
Finalmente, os biomarcadores para monitorizar o tratamento destas condições não foram estabelecidos ou validados.
Este estudo tem como objetivo:
- desenvolver estratégias de triagem neonatal para THAD e fornecer uma caracterização epidemiológica sem precedentes de RTHs na Itália
- compreender a patogenicidade de variantes THRB ou THRA recentemente descobertas em modelo in vivo ou identificar novos mecanismos
- gerar células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes com RTH para compreender os mecanismos moleculares subjacentes às consequências neurológicas e cardiovasculares e correlacionar dados in vitro e clínicos, com o objetivo final de identificar potenciais biomarcadores para monitorar o tratamento dessas doenças raras.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Luca Persani, Prof
- Número de telefone: 039 02619112738
- E-mail: luca.persani@unimi.it
Locais de estudo
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Milan, Itália, 20145
- Recrutamento
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
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Contato:
- Irene Campi, MD, PhD
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Milan, Itália
- Recrutamento
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
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Contato:
- Luca Persani, Prof
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Pacientes recém-nascidos (a) com TSH normal, mas T3 e outros metabólitos de TH sugestivos de síndromes de RTH, serão submetidos à análise genética
Coortes de pacientes (b) com: i) retardo mental e atraso no desenvolvimento ou epilepsia (ii) transtornos do espectro do autismo (iii) defeitos de maturação do crescimento (iv) doenças cardiovasculares de início precoce (v) com taquicardia inadequada (vi) com TDAH ou aprendizagem distúrbios (vii) taquiarritmias de início precoce, serão submetidos à análise genética
Pacientes com síndromes de RTH já diagnosticadas e acompanhadas nos centros colaboradores
Descrição
Critério de inclusão:
- assinatura bioquímica sugestiva de síndromes de RTH ao nascimento (a) ou sintomas sugestivos de síndromes de RTH (b) ou diagnóstico conhecido de síndromes de RTH (c)
Critério de exclusão:
- nenhum
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Síndromes RTH
Pacientes com mutações genéticas THRA ou THRB
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análise de genes candidatos para síndromes de RTHs, defeitos de transportadores ou genes envolvidos no metabolismo dos hormônios tireoidianos.
Sequenciamento completo do exoma (WES) em uma minoria de casos
avaliação de T4, T3 e outros metabólitos de TH (LC-MS) em soro e gotas de sangue seco
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Diferenciação direta de células-tronco pluripotentes induzidas humanas derivadas de pacientes mutantes THRA (hiPSCs) em progenitores neurais (hiPSc-CNeu) e cardiomiócitos (hiPSC-CMs)
Prazo: dois anos
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Caracterização molecular e eletrofisiológica de hiPSc-CNeu e hiPSC-CMs portadores de variantes THRA e THRB e comparação com controles correspondentes
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dois anos
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Para identificar genes alvo de TH envolvidos na determinação do stemness, potencial de proliferação e diferenciação de hiPSC
Prazo: dois anos
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Análise do transcriptoma de hiPSc-CNeu e hiPSC-CMs
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dois anos
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Número de recém -nascidos com níveis anormais de hormônio da tireóide sugestivos de resistência às síndromes do hormônio da tireóide (RTH), conforme medido em manchas de sangue seco (DBS).
Prazo: dois anos
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Determinações dos níveis de hormônios da tireóide em DBS de recém -nascidos
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dois anos
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Frequência de alterações fenotípicas nos zigotos de peixe -zebra microinjetados com variantes TR humanas, como uma medida do impacto funcional das variantes de Thra e Thrb de significado incerto (VUS).
Prazo: dois anos
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Impacto funcional da variante Thra e Thrb de significado incerto (VUS) no modelo de peixe -zebra microinjetado com diferentes variantes de TR humano
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dois anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Geração de um banco de dados RTH abrangente
Prazo: dois anos
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Estabelecer uma base de dados abrangente de RTH, incluindo dados clínicos/genéticos/bioquímicos completos de pacientes com RTH, tendo em vista a geração de um registro de doenças.
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dois anos
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Prevalência de resistência ao hormônio da tireóide (RTH) Síndromes em coortes específicas de pacientes com fenótipos inexplicáveis
Prazo: dois anos
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Para pesquisar novos casos de RTHA em coortes de pacientes com inexplicável: i) retardo mental e desenvolvimento atrasado ou epilepsia (II) Distúrbios do espectro do autismo (iii) Defeitos de maturação do crescimento (iv) doenças cardiovasculares de início precoce.
Para o RTHß, nosso objetivo é rastrear pacientes (i) com taquicardia inadequada (II) com TDAH ou distúrbios de aprendizado (iii) taquiarritmias de início precoce.
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dois anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 05M202
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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