A pajzsmirigyhormon-működési hibák megértése, diagnosztizálása és monitorozása (ADAM-THAD)
A pajzsmirigyhormon-működési hibák megértésének, diagnosztizálásának és monitorozásának elősegítése (ADAM-THAD)
A megfigyeléses vizsgálat célja a pajzsmirigyhormon (RTH) béta és alfa (RTHß és RTHa) szindrómákkal szemben rezisztens betegek neurológiai és kardiológiai fenotípusának megismerése az alfa pajzsmirigyhormon receptorokat (THRA) kódoló gének domináns negatív variánsai miatt. ) és béta (THRB).
A fő kérdés(ek), amelyekre választ kíván adni:
- Határozza meg az RTH-szindrómák gyakoriságát és javítsa a korai diagnózist
- Eszközök fejlesztése az RTH-szindrómák diagnosztizálásának felgyorsítására
- Monitoring eszközök fejlesztése és validálása
Az újszülöttkori szűrésen vagy megmagyarázhatatlan specifikus neurokognitív vagy kardiovaszkuláris fenotípusú betegek csoportjaiból toborzott résztvevőket biokémiai és genetikai vizsgálatoknak vetik alá. Ezenkívül pluripotens őssejteket állítanak elő RTH-betegek perifériás vérsejtjéből, és in vitro tanulmányozzák, hogy megértsék a neurológiai és kardiovaszkuláris következmények mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusokat. Az in vitro és a klinikai adatokat összefüggésbe kell hozni a kezelés nyomon követéséhez szükséges biomarkerek azonosítása érdekében.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A TH-működési hibák (THAD) olyan ritka szindrómák csoportja, amelyeket a pajzsmirigyhormon (TH) sejtjelátvitel hibás jelátvitele jellemez a TH hibás szállítása, metabolizmusa vagy a nukleáris receptorokhoz (TR-ekhez) való kötődésen keresztüli hatása miatt: két TR létezik, az alfa (TRa). ) és béta (TRß) receptorok. Közülük a THRA vagy THRB gének mutációi két különálló, pajzsmirigyhormonnal szembeni rezisztencia (RTH) hatású szindrómát okoznak, amelyek előfordulási gyakoriságát 1:20 000-50 000 újszülöttre becsülték, amelyek valószínűleg a leggyakoribb THAD formák. Az RTHa a THRA domináns negatív (DN) heterozigóta mutációinak köszönhető, és a TRA-t expresszáló szövetekben a kezeletlen veleszületett hypothyreosishoz (CH) hasonló drámai megnyilvánulások jellemzik.
Az RTHß a DN heterozigóta THRB mutációinak köszönhető, amelyek változó TH rezisztenciát okoznak a TRß-t expresszáló szövetekben (hipotalamusz, agyalapi mirigy, máj), ami jellegzetes biokémiai aláírást eredményez (magas szabad TH és nem szuppresszált TSH), valamint olyan további jellemzőket, mint a süketség, károsodott színlátás. és thyreotoxikus tünetek (golyva, tachyarrhythmiák, csontritkulás, szorongás és figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar, ADHD).
Kiemelkedően a TH-val vagy analógjaival történő korai kezelés várhatóan csökkenti az RTH-k káros következményeinek nagy részét, de a korai/újszülöttkori diagnózis jelenleg nem kivitelezhető a pontos biomarkerek hiánya miatt. Valójában az egységes jellemzés elengedhetetlen egy ritka betegség esetében, és az RTHa és RTHß egyértelmű endokrin ujjlenyomatainak megállapítása elengedhetetlen az időben történő diagnózishoz.
Ezenkívül a következő generációs szekvenálás (NGS) széles körű alkalmazása példátlanul sok genetikai információt eredményezett, amely megfelelő eszközöket igényel a jóindulatú és a patogén változatok megkülönböztetésére.
Végül, ezeknek az állapotoknak a kezelésének nyomon követésére szolgáló biomarkereket nem állapították meg vagy nem validálták.
Ennek a tanulmánynak a célja:
- újszülöttkori szűrési stratégiák kidolgozása a THAD számára, és példátlan epidemiológiai jellemzése az RTH-knak Olaszországban
- az újonnan felfedezett THRB vagy THRA variánsok patogenitásának megértése in vivo modellben vagy új mechanizmusok azonosítása
- indukált pluripotens őssejteket generálnak RTH-betegekből, hogy megértsék a neurológiai és kardiovaszkuláris következmények mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusokat, és korrelálják az in vitro és klinikai adatokat, a végső cél pedig a lehetséges biomarkerek azonosítása e ritka betegségek kezelésének monitorozására.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Luca Persani, Prof
- Telefonszám: 039 02619112738
- E-mail: luca.persani@unimi.it
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milan, Olaszország, 20145
- Toborzás
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
Kapcsolatba lépni:
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan, Olaszország
- Toborzás
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Luca Persani, Prof
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Újszülött betegeknél (a) normál TSH-val, de T3-mal és egyéb RTH-szindrómára utaló TH-metabolitokkal, genetikai elemzésnek vetjük alá.
Betegek csoportjai (b) megmagyarázhatatlan: i) mentális retardációval és késleltetett fejlődéssel vagy epilepsziával (ii) autizmus spektrum zavarokkal (iii) növekedési érési rendellenességekkel (iv) korai kezdetű kardiovaszkuláris betegségekkel (v) nem megfelelő tachycardiával (vi) ADHD-vel vagy tanulással (vii) korai kezdetű tachyarrhythmiák, genetikai elemzésnek vetik alá
Az együttműködő központokban már diagnosztizált és követett RTH-szindrómás betegek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- születéskori RTH-szindrómára utaló biokémiai jel (a) vagy RTH-szindrómára utaló tünetek (b) vagy RTH-szindrómák ismert diagnózisa (c)
Kizárási kritériumok:
- egyik sem
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
RTH szindrómák
THRA vagy THRB génmutációban szenvedő betegek
|
RTH-szindrómák, transzporter-hibák vagy a pajzsmirigyhormon-anyagcserében részt vevő gén jelöltek elemzése.
Teljes exome szekvencia (WES) az esetek kisebb részében
a T4, T3 és más TH metabolitok (LC-MS) értékelése szérumban és szárított vérfoltokban
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A THRA mutáns betegekből származó humán indukált pluripotens őssejtek (hiPSC) közvetlen differenciálódása idegi progenitorokká (hiPSc-CNeu) és kardiomiocitákká (hiPSC-CM-ek)
Időkeret: két év
|
A THRA és THRB variánsokat hordozó hiPSc-CNeu és hiPSC-CM-ek molekuláris jellemzése és elektrofiziológiai jellemzése és összehasonlítása a megfelelő kontrollokkal
|
két év
|
|
A hiPSC törzsének, proliferációs potenciáljának és differenciálódásának meghatározásában szerepet játszó TH-célgének azonosítása
Időkeret: két év
|
A hiPSc-CNeu és a hiPSC-CM-ek transzkriptom elemzése
|
két év
|
|
A pajzsmirigyhormon (RTH) szindrómákkal szembeni rezisztenciára utaló, rendellenes pajzsmirigyhormonszintű újszülöttek száma, szárított vérfoltokban (DBS) mért módon.
Időkeret: két év
|
A pajzsmirigyhormonszint meghatározása az újszülöttek DBS -ben
|
két év
|
|
A zebrafish zigóták fenotípusos változásainak gyakorisága a humán TR -variánsokkal mikroinjektálva, mint a bizonytalan szignifikancia (VUS) thra és thrb -variánsok funkcionális hatásainak mérése.
Időkeret: két év
|
A bizonytalan szignifikancia (VUS) funkcionális hatása a Zebrafish modellben, különböző humán TR -variánsokkal, mikroinjektálva
|
két év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Átfogó RTH adatbázis létrehozása
Időkeret: két év
|
Az RTH betegek teljes klinikai/genetikai/biokémiai adatait tartalmazó átfogó RTH adatbázis létrehozása a betegségregiszter létrehozása céljából.
|
két év
|
|
A pajzsmirigyhormon (RTH) szindrómákkal szembeni rezisztencia prevalenciája a megmagyarázhatatlan fenotípusokkal rendelkező betegek specifikus kohorszában
Időkeret: két év
|
Új RTHA -esetek keresése a megmagyarázhatatlan betegek kohorszában: i) mentális retardáció és késleltetett fejlődés vagy epilepszia (II) autizmus spektrum rendellenességek (III) növekedési érési hibák (IV) Korai kezdetű kardiovaszkuláris betegségek.
Az RTHß esetében arra törekszünk, hogy a betegek (I) szűrése nem megfelelő tachikardia (II) ADHD -vel vagy tanulási rendellenességekkel (III) korai kezdetű tachyarrhythmias -val.
|
két év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 05M202
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .