甲状腺激素作用缺陷的理解、诊断和监测 (ADAM-THAD)

TH 作用缺陷 (THAD) 是一组罕见的综合征，其特征是甲状腺激素 (TH) 细胞信号传导异常，这是由于 TH 通过与核受体 (TR) 结合的运输、代谢或作用缺陷造成的：有两种 TR，即 α (TRa) ) 和 β (TRß) 受体。 其中，THRA 或 THRB 基因突变会导致两种不同的甲状腺激素 (RTH) 耐药综合征，其发病率估计为 1:20,000-50,000 名新生儿，可能代表最常见的 THAD 形式。 RTHa 是由于 THRA 显性失活 (DN) 杂合突变造成的，其特征是在表达 TRa 的组织中出现戏剧性的表现，类似于未经治疗的先天性甲状腺功能减退症 (CH)。

RTHß 是由于 DN 杂合 THRB 突变引起的，会导致 TRß 表达组织（下丘脑、垂体、肝脏）出现不同的 TH 抵抗，从而导致独特的生化特征（高游离 TH 和未抑制的 TSH）以及耳聋、色觉受损等其他特征甲状腺毒症相关症状（甲状腺肿、快速性心律失常、骨质疏松症、焦虑症和注意力缺陷/多动症、ADHD）。

值得注意的是，早期使用 TH 或其类似物治疗有望减少 RTH 的大部分不良后果，但由于缺乏准确的生物标志物，早期/新生儿诊断目前还不可行。 事实上，统一的表征对于罕见疾病至关重要，而建立清晰的 RTHa 和 RTHß 内分泌指纹图谱对于及时诊断至关重要。

此外，下一代测序（NGS）的广泛应用产生了前所未有的丰富的遗传信息，需要适当的仪器来区分良性和致病性变异。

最后，用于监测这些病症治疗的生物标志物尚未建立或验证。

本研究旨在：

1. 制定 THAD 新生儿筛查策略，并对意大利 RTH 进行前所未有的流行病学特征描述
2. 了解体内模型中新发现的 THRB 或 THRA 变异的致病性或识别新机制
3. 从 RTH 患者身上产生诱导多能干细胞，以了解神经和心血管后果的分子机制，并将体外和临床数据关联起来，最终目标是确定用于监测这些罕见疾病治疗的潜在生物标志物。