甲状腺激素作用缺陷的理解、诊断和监测 (ADAM-THAD)
促进甲状腺激素作用缺陷的理解、诊断和监测 (ADAM-THAD)
这项观察性研究的目的是了解因编码甲状腺激素受体 α (THRA) 的基因中显性失活变异而导致甲状腺激素 (RTH) 综合征 β 和 α（RTHß 和 RTHa）抵抗的患者的神经和心脏病表型）和β（THRB）。
它旨在回答的主要问题是：
- 定义 RTH 综合征的频率并改进早期诊断
- 开发加速 RTH 综合征诊断的工具
- 监控工具的开发和验证
在新生儿筛查中招募的参与者或来自具有无法解释的特定神经认知或心血管表型的患者队列的参与者将接受生化和遗传研究。 此外，将从 RTH 患者的外周血细胞中产生多能干细胞，并进行体外研究，以了解神经和心血管后果的分子机制。 体外和临床数据将被关联起来，以确定用于监测治疗的生物标志物。
研究概览
详细说明
TH 作用缺陷 (THAD) 是一组罕见的综合征，其特征是甲状腺激素 (TH) 细胞信号传导异常，这是由于 TH 通过与核受体 (TR) 结合的运输、代谢或作用缺陷造成的：有两种 TR，即 α (TRa) ) 和 β (TRß) 受体。 其中，THRA 或 THRB 基因突变会导致两种不同的甲状腺激素 (RTH) 耐药综合征，其发病率估计为 1:20,000-50,000 名新生儿，可能代表最常见的 THAD 形式。 RTHa 是由于 THRA 显性失活 (DN) 杂合突变造成的，其特征是在表达 TRa 的组织中出现戏剧性的表现，类似于未经治疗的先天性甲状腺功能减退症 (CH)。
RTHß 是由于 DN 杂合 THRB 突变引起的，会导致 TRß 表达组织（下丘脑、垂体、肝脏）出现不同的 TH 抵抗，从而导致独特的生化特征（高游离 TH 和未抑制的 TSH）以及耳聋、色觉受损等其他特征甲状腺毒症相关症状（甲状腺肿、快速性心律失常、骨质疏松症、焦虑症和注意力缺陷/多动症、ADHD）。
值得注意的是，早期使用 TH 或其类似物治疗有望减少 RTH 的大部分不良后果，但由于缺乏准确的生物标志物，早期/新生儿诊断目前还不可行。 事实上，统一的表征对于罕见疾病至关重要，而建立清晰的 RTHa 和 RTHß 内分泌指纹图谱对于及时诊断至关重要。
此外，下一代测序（NGS）的广泛应用产生了前所未有的丰富的遗传信息，需要适当的仪器来区分良性和致病性变异。
最后，用于监测这些病症治疗的生物标志物尚未建立或验证。
本研究旨在：
- 制定 THAD 新生儿筛查策略，并对意大利 RTH 进行前所未有的流行病学特征描述
- 了解体内模型中新发现的 THRB 或 THRA 变异的致病性或识别新机制
- 从 RTH 患者身上产生诱导多能干细胞，以了解神经和心血管后果的分子机制，并将体外和临床数据关联起来，最终目标是确定用于监测这些罕见疾病治疗的潜在生物标志物。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Luca Persani, Prof
- 电话号码：039 02619112738
- 邮箱：luca.persani@unimi.it
学习地点
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Milan、意大利、20145
- 招聘中
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
接触：
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan、意大利
- 招聘中
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
接触：
- Luca Persani, Prof
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
新生儿患者 (a) TSH 正常，但 T3 和其他 TH 代谢物提示 RTH 综合征，我们将进行基因分析
患者队列 (b) 患有不明原因：i) 精神发育迟滞和发育迟缓或癫痫 (ii) 自闭症谱系障碍 (iii) 生长成熟缺陷 (iv) 早发性心血管疾病 (v) 伴有不适当的心动过速 (vi) 患有 ADHD 或学习(vii) 早发性快速心律失常，将进行遗传分析
已在合作中心诊断并随访的 RTH 综合征患者
描述
纳入标准：
- 提示出生时 RTH 综合征的生化特征 (a) 或提示 RTH 综合征的症状 (b) 或已知的 RTH 综合征诊断 (c)
排除标准：
- 没有任何
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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返工综合症
THRA或THRB基因突变患者
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分析 RTH 综合征、转运蛋白缺陷或涉及甲状腺激素代谢的基因的候选基因。
少数病例中的全外显子组测序 (WES)
评估血清和干血斑中的 T4、T3 和其他 TH 代谢物 (LC-MS)
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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THRA 突变患者来源的人诱导多能干细胞 (hiPSC) 直接分化为神经祖细胞 (hiPSc-CNeu) 和心肌细胞 (hiPSC-CM)
大体时间：两年
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携带 THRA 和 THRB 变体的 hiPSc-CNeu 和 hiPSC-CM 的分子表征和电生理学表征以及与匹配对照的比较
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两年
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鉴定参与确定 hiPSC 干性、增殖潜力和分化的 TH 靶基因
大体时间：两年
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HiPSC-CNeu 和 hiPSC-CM 的转录组分析
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两年
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如在干血点（DBS）中测量的甲状腺激素（RTH）综合征的甲状腺激素水平异常的新生儿数量。
大体时间：两年
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新生儿DB的甲状腺激素水平测定
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两年
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斑马鱼Zygotes中表型变化的频率与人类TR变体显微注射，以衡量THRA的功能影响和不确定意义的THRB变体（VUS）。
大体时间：两年
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THRA和THRB变体的功能影响不确定意义（VU）在斑马鱼模型中与不同的人类TR变体微注射
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两年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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生成综合 RTH 数据库
大体时间：两年
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建立全面的RTH数据库，包括RTH患者的全部临床/遗传/生化数据，以生成疾病登记库。
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两年
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在特定的患有无法解释的表型的患者中，对甲状腺激素（RTH）综合征的抗性患病率
大体时间：两年
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要搜索无法解释的患者同类中的新型RTHA病例：i）智力低下和发育迟缓或癫痫病（II）自闭症谱系障碍（III）生长成熟缺陷（IV）早期发作心血管疾病。
对于RTHß，我们的目标是用ADHD或学习障碍或学习障碍（III）早期发作性心律失常的患者（I）筛查患者（i）。
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两年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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