Förståelse, diagnos och övervakning av sköldkörtelhormonverkandefekter (ADAM-THAD)
Förbättrad förståelse, diagnos och övervakning av sköldkörtelhormonverkandefekter (ADAM-THAD)
Målet med denna observationsstudie är att lära sig om den neurologiska och kardiologiska fenotypen hos patienter med resistens mot sköldkörtelhormon (RTH) syndrom beta och alfa (RTHß och RTHa) på grund av dominerande negativa varianter i generna som kodar för sköldkörtelhormonreceptorerna alfa (THRA). ) och beta (THRB).
Huvudfrågorna som den syftar till att besvara är:
- Definiera frekvens och förbättra tidig diagnos för RTH-syndrom
- Utveckla verktyg för att påskynda diagnosen av RTH-syndrom
- Utveckling och validering av övervakningsverktyg
Deltagare, rekryterade vid neonatal screening eller från kohorter av patienter med oförklarade specifika neurokognitiva eller kardiovaskulära fenotyper kommer att underkastas biokemiska och genetiska undersökningar. Dessutom kommer pluripotenta stamceller att genereras från perifera blodceller från RTHs patienter och studeras in vitro för att förstå de molekylära mekanismerna bakom neurologiska och kardiovaskulära konsekvenser. In vitro och kliniska data kommer att korreleras för att identifiera biomarkörer för övervakning av behandling.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
TH-verkansdefekter (THAD) är en grupp sällsynta syndrom som kännetecknas av onormal signalering av sköldkörtelhormon (TH) på grund av defekt transport, metabolism eller verkan av TH via bindning med nukleära receptorer (TR): det finns två TR:er, alfa (TRa). ) och beta (TRß)-receptorer. Bland dem orsakar mutationer av THRA- eller THRB-gener två distinkta syndrom med motståndskraft mot sköldkörtelhormon (RTH) vars incidens uppskattades till 1:20 000-50 000 nyfödda, troligen representerande de vanligaste THAD-formerna. RTHa beror på dominanta negativa (DN) heterozygota mutationer i THRA och kännetecknas av dramatiska manifestationer i TRa-uttryckande vävnader som liknar obehandlad medfödd hypotyreos (CH).
RTHß beror på DN-heterozygota THRB-mutationer, som orsakar variabel TH-resistens i TRß-uttryckande vävnader (hypothalamus, hypofys, lever), vilket resulterar i en distinkt biokemisk signatur (hög fri TH och ej undertryckt TSH) tillsammans med ytterligare egenskaper som dövhet, nedsatt färgseende och tyreotoxiska symtom (struma, takyarytmier, osteoporos, ångest och Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD).
Enastående, tidig behandling med TH eller dess analoger förväntas minska de flesta av de negativa konsekvenserna av RTH, men tidig/neonatal diagnos är för närvarande inte möjlig på grund av bristen på exakta biomarkörer. I själva verket är enhetlig karakterisering avgörande för en sällsynt sjukdom, och fastställande av tydliga endokrina fingeravtryck för RTHa och RTHß är avgörande för en snabb diagnos.
Dessutom har den breda tillämpningen av nästa generations sekvensering (NGS) gett en aldrig tidigare skådad mängd genetisk information, vilket kräver lämpliga instrument för att skilja godartade från patogena varianter.
Slutligen har biomarkörer för övervakning av behandling av dessa tillstånd inte fastställts eller validerats.
Denna studie syftar till att:
- utveckla neonatala screeningstrategier för THAD och ge aldrig tidigare skådad epidemiologisk karakterisering av RTH i Italien
- förstå patogeniciteten hos nyupptäckta THRB- eller THRA-varianter i in vivo-modeller eller identifiera nya mekanismer
- generera inducerade pluripotenta stamceller från RTH-patienter för att förstå de molekylära mekanismerna bakom neurologiska och kardiovaskulära konsekvenser och korrelera in vitro och kliniska data, med det slutliga målet att identifiera potentiella biomarkörer för övervakning av behandling av dessa sällsynta sjukdomar.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Luca Persani, Prof
- Telefonnummer: 039 02619112738
- E-post: luca.persani@unimi.it
Studieorter
-
-
-
Milan, Italien, 20145
- Rekrytering
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
Kontakt:
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan, Italien
- Rekrytering
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
Kontakt:
- Luca Persani, Prof
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Testmetod
Studera befolkning
Nyfödda patienter (a) med normalt TSH, men T3 och andra TH-metaboliter som tyder på RTH-syndrom, kommer vi att underkastas genetisk analys
Patientkohorter (b) med oförklarad: i) mental retardation och försenad utveckling eller epilepsi (ii) autismspektrumstörningar (iii) tillväxtmognadsdefekter (iv) tidig hjärt-kärlsjukdomar (v) med olämplig takykardi (vi) med ADHD eller inlärning störningar (vii) tidigt debuterande takyarytmier, kommer att underkastas genetisk analys
Patienter med RTH-syndrom har redan diagnostiserats och följts i de samverkande centra
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- biokemisk signatur som tyder på RTHs syndrom vid födseln (a) eller symtom som tyder på RTHs syndrom (b) eller känd diagnos av RTHs syndrom (c)
Exklusions kriterier:
- ingen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
RTH syndrom
Patienter med THRA- eller THRB-genmutationer
|
analys av kandidatgener för RTHs syndrom, transportördefekter eller gen involverad i sköldkörtelhormonmetabolism.
Hel exome-sekvensering (WES) i en minoritet av fallen
bedömning av T4, T3 och andra TH-metaboliter (LC-MS) i serum och torkade blodfläckar
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Direkt differentiering av THRA-mutanta patienthärledda mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (hiPSCs) till neurala stamceller (hiPSc-CNeu) och kardiomyocyter (hiPSC-CMs)
Tidsram: två år
|
Molekylär karakterisering och elektrofysiologisk karakterisering av hiPSc-CNeu och hiPSC-CM som bär THRA- och THRB-varianter och jämförelse med matchade kontroller
|
två år
|
|
Att identifiera TH-målgener involverade i att bestämma stamness, proliferationspotential och differentiering av hiPSC
Tidsram: två år
|
Transkriptomanalys av hiPSc-CNeu och hiPSC-CM
|
två år
|
|
Antal nyfödda med onormala sköldkörtelhormonnivåer som tyder på resistens mot sköldkörtelhormon (RTH) syndrom, mätt i torkade blodfläckar (DBS).
Tidsram: två år
|
Sköldkörtelhormonnivåernas bestämningar i DBS hos nyfödda
|
två år
|
|
Frekvens av fenotypiska förändringar i zebrafisk zygoter mikroinjicerade med humana TR -varianter, som ett mått på den funktionella effekten av Thra- och THRB -varianter av osäker betydelse (VUS).
Tidsram: två år
|
Funktionell påverkan av Thra- och THRB -variant av osäker betydelse (VUS) i zebrafiskmodellen mikroinjicerad med olika mänskliga TR -varianter
|
två år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Generering av en omfattande RTH-databas
Tidsram: två år
|
Att upprätta en omfattande RTH-databas som inkluderar hela kliniska/genetiska/biokemiska data från RTH-patienter, med tanke på genereringen av ett sjukdomsregister.
|
två år
|
|
Prevalens av resistens mot sköldkörtelhormon (RTH) syndrom i specifika kohorter av patienter med oförklarliga fenotyper
Tidsram: två år
|
För att söka efter nya RTHA -fall i kohorter av patienter med oförklarliga: i) mental retardering och försenad utveckling eller epilepsi (ii) autismspektrumstörningar (iii) tillväxtmognadsdefekter (IV) tidiga hjärt -kärlsjukdomar.
För RTHß strävar vi efter att screena patienter (i) med olämplig takykardi (ii) med ADHD eller inlärningsstörningar (iii) tidig början av takyarrytmier.
|
två år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 05M202
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .