Compréhension, diagnostic et surveillance des défauts d'action des hormones thyroïdiennes (ADAM-THAD)
Faire progresser la compréhension, le diagnostic et la surveillance des défauts d'action des hormones thyroïdiennes (ADAM-THAD)
Le but de cette étude observationnelle est d'en apprendre davantage sur le phénotype neurologique et cardiologique des patients présentant des syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes (RTH) bêta et alpha (RTHß et RTHa) en raison de variantes négatives dominantes des gènes codant pour les récepteurs des hormones thyroïdiennes alpha (THRA). ) et bêta (THRB).
Les principales questions auxquelles elle vise à répondre sont :
- Définir la fréquence et améliorer le diagnostic précoce des syndromes RTH
- Développer des outils pour accélérer le diagnostic des syndromes RTH
- Développement et validation d'outils de veille
Les participants, recrutés lors du dépistage néonatal ou parmi des cohortes de patients présentant des phénotypes neuro-cognitifs ou cardiovasculaires spécifiques inexpliqués seront soumis à des investigations biochimiques et génétiques. De plus, des cellules souches pluripotentes seront générées à partir de cellules du sang périphérique de patients atteints de RTH et étudiées in vitro pour comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents aux conséquences neurologiques et cardiovasculaires. Les données in vitro et cliniques seront corrélées pour identifier des biomarqueurs pour le suivi du traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les défauts d'action des TH (THAD) sont un groupe de syndromes rares caractérisés par une signalisation cellulaire anormale de l'hormone thyroïdienne (TH) due à un transport, un métabolisme ou une action défectueux des TH via la liaison avec les récepteurs nucléaires (TR) : il existe deux TR, l'alpha (TRa). ) et les récepteurs bêta (TRß). Parmi eux, les mutations des gènes THRA ou THRB provoquent deux syndromes distincts d'action de résistance à l'hormone thyroïdienne (RTH) dont l'incidence a été estimée entre 1 : 20 000 et 50 000 nouveau-nés, représentant probablement les formes de THAD les plus fréquentes. RTHa est dû à des mutations hétérozygotes dominantes négatives (DN) dans THRA et caractérisé par des manifestations dramatiques dans les tissus exprimant TRa ressemblant à une hypothyroïdie congénitale (CH) non traitée.
Le RTHß est dû à des mutations hétérozygotes du DN THRB, qui provoquent une résistance variable au TH dans les tissus exprimant le TRß (hypothalamus, hypophyse, foie), ce qui entraîne une signature biochimique distinctive (TH libre élevée et TSH non supprimée) ainsi que des caractéristiques supplémentaires telles que la surdité, une vision des couleurs altérée. et symptômes liés à la thyrotoxique (goitre, tachyarythmies, ostéoporose, anxiété et trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité, TDAH).
Remarquablement, un traitement précoce par TH ou ses analogues devrait réduire la plupart des conséquences indésirables des RTH, mais un diagnostic précoce/néonatal n'est actuellement pas réalisable en raison du manque de biomarqueurs précis. En effet, une caractérisation uniforme est essentielle pour une maladie rare, et l'établissement d'empreintes endocriniennes claires pour le RTHa et le RTHß est essentiel pour un diagnostic rapide.
En outre, la large application du séquençage de nouvelle génération (NGS) a généré une richesse sans précédent d’informations génétiques, nécessitant des instruments appropriés pour distinguer les variantes bénignes des variantes pathogènes.
Enfin, les biomarqueurs permettant de surveiller le traitement de ces affections n'ont pas été établis ou validés.
Cette étude vise à :
- développer des stratégies de dépistage néonatal du THAD et donner une caractérisation épidémiologique sans précédent des RTH en Italie
- comprendre la pathogénicité des variants THRB ou THRA nouvellement découverts dans un modèle in vivo ou identifier de nouveaux mécanismes
- générer des cellules souches pluripotentes induites à partir de patients RTH pour comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents aux conséquences neurologiques et cardiovasculaires et corréler les données in vitro et cliniques, dans le but final d'identifier des biomarqueurs potentiels pour surveiller le traitement de ces maladies rares.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Luca Persani, Prof
- Numéro de téléphone: 039 02619112738
- E-mail: luca.persani@unimi.it
Lieux d'étude
-
-
-
Milan, Italie, 20145
- Recrutement
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
Contact:
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan, Italie
- Recrutement
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
Contact:
- Luca Persani, Prof
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
Patients nouveau-nés (a) avec une TSH normale, mais du T3 et d'autres métabolites TH évocateurs de syndromes RTH, nous serons soumis à une analyse génétique
Cohortes de patients (b) présentant inexpliqué : i) un retard mental et un retard de développement ou une épilepsie (ii) des troubles du spectre autistique (iii) des défauts de maturation de croissance (iv) des maladies cardiovasculaires précoces (v) avec une tachycardie inappropriée (vi) avec un TDAH ou un apprentissage (vii) tachyarythmies à apparition précoce, seront soumis à une analyse génétique
Patients atteints de syndromes RTH déjà diagnostiqués et suivis dans les centres collaborateurs
La description
Critère d'intégration:
- signature biochimique évocatrice de syndromes RTH à la naissance (a) ou symptômes évocateurs de syndromes RTH (b) ou diagnostic connu de syndromes RTH (c)
Critère d'exclusion:
- aucun
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Syndromes RTH
Patients présentant des mutations du gène THRA ou THRB
|
analyse de gènes candidats aux syndromes RTH, aux défauts des transporteurs ou aux gènes impliqués dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes.
Séquençage complet de l'exome (WES) dans une minorité de cas
évaluation des métabolites T4, T3 et autres TH (LC-MS) dans le sérum et les gouttes de sang séché
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Différenciation directe des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) dérivées de patients mutants THRA en progéniteurs neuraux (hiPSc-CNeu) et en cardiomyocytes (hiPSC-CM)
Délai: deux ans
|
Caractérisation moléculaire et caractérisation électrophysiologique des hiPSc-CNeu et hiPSC-CM portant les variants THRA et THRB et comparaison avec des contrôles appariés
|
deux ans
|
|
Identifier les gènes cibles TH impliqués dans la détermination de l'origine, du potentiel de prolifération et de la différenciation des hiPSC
Délai: deux ans
|
Analyse du transcriptome de hiPSc-CNeu et hiPSC-CM
|
deux ans
|
|
Nombre de nouveau-nés avec des niveaux d'hormones thyroïdiens anormaux suggérant une résistance aux syndromes hormonaux thyroïdiens (RTH), tels que mesurés dans les taches sanguines séchées (DBS).
Délai: deux ans
|
Déterminations sur les niveaux d'hormones thyroïdiens dans le DBS des nouveau-nés
|
deux ans
|
|
Fréquence des changements phénotypiques dans les zygotes de poisson zèbre micro-injecté avec des variantes de TR humaines, comme mesure de l'impact fonctionnel des variantes thRA et THRB de signification incertaine (VUS).
Délai: deux ans
|
Impact fonctionnel de la variante de THRA et THRB de signification incertaine (VUS) dans le modèle de poisson zèbre microinjecté avec différentes variantes TR humaines
|
deux ans
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Génération d'une base de données RTH complète
Délai: deux ans
|
Établir une base de données RTH complète comprenant des données cliniques/génétiques/biochimiques complètes des patients RTH, en vue de la génération d'un registre des maladies.
|
deux ans
|
|
Prévalence de la résistance aux syndromes de l'hormone thyroïdienne (RTH) dans des cohortes spécifiques de patients atteints de phénotypes inexpliqués
Délai: deux ans
|
Pour rechercher de nouveaux cas de RTHA dans les cohortes de patients atteints d'attention: i) retard mental et développement retardé ou épilepsie (II) troubles du spectre autistique (iii) défauts de maturation de croissance (iv) maladies cardiovasculaires à début précoce.
Pour RTHß, nous visons à dépister les patients (i) avec une tachycardie inappropriée (II) avec des troubles du TDAH ou de l'apprentissage (III) tachyarythmies à début précoce.
|
deux ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système endocrinien
- Maladies thyroïdiennes
- Hyperthyroxinémie
- Syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes
- Techniques d'investigation
- Techniques de laboratoire clinique
- Techniques et procédures de diagnostic
- Diagnostic
- Techniques immunologiques
- Tests immunologiques
- Tests sérologiques
Autres numéros d'identification d'étude
- 05M202
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .