Kilpirauhashormonin toimintahäiriöiden ymmärtäminen, diagnoosi ja seuranta (ADAM-THAD)
Kilpirauhashormonin toimintahäiriöiden ymmärtämisen, diagnosoinnin ja seurannan edistäminen (ADAM-THAD)
Tämän havainnointitutkimuksen tavoitteena on oppia neurologisista ja kardiologisista fenotyypeistä potilailla, joilla on kilpirauhashormonireseptoreita alfa (THRA) koodaavien geenien hallitsevien negatiivisten varianttien vuoksi vastustuskykyinen kilpirauhashormoni (RTH) beeta- ja alfa-oireyhtymä (RTHß ja RTHa). ) ja beta (THRB).
Pääkysymykset, joihin sillä pyritään vastaamaan, ovat:
- Määritä RTH-oireyhtymien esiintymistiheys ja paranna varhaista diagnoosia
- Kehitetään työkaluja RTH-oireyhtymien diagnosoinnin nopeuttamiseksi
- Seurantatyökalujen kehittäminen ja validointi
Osallistujille, jotka on värvätty vastasyntyneiden seulonnassa tai potilasryhmistä, joilla on selittämättömiä spesifisiä neurokognitiivisia tai kardiovaskulaarisia fenotyyppejä, tehdään biokemialliset ja geneettiset tutkimukset. Lisäksi RTH-potilaiden ääreisverisoluista tuotetaan pluripotentteja kantasoluja ja niitä tutkitaan in vitro neurologisten ja kardiovaskulaaristen seurausten taustalla olevien molekyylimekanismien ymmärtämiseksi. In vitro ja kliiniset tiedot korreloidaan biomarkkerien tunnistamiseksi hoidon seurantaa varten.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
TH-toimintahäiriöt (THAD) ovat ryhmä harvinaisia oireyhtymiä, joille on tunnusomaista epänormaali kilpirauhashormoni (TH) -solusignaali, joka johtuu viallisesta kuljetuksesta, aineenvaihdunnasta tai TH:n vaikutuksesta ydinreseptoreihin (TR:ihin) sitoutumisen kautta: TR:itä on kaksi, alfa (TRa). ) ja beeta (TRß) -reseptorit. Niiden joukossa THRA- tai THRB-geenien mutaatiot aiheuttavat kaksi erillistä oireyhtymää, joissa on kilpirauhashormoniresistenssi (RTH) ja joiden ilmaantuvuuden arvioitiin olevan 1:20 000-50 000 vastasyntynyttä, jotka edustavat todennäköisesti yleisimpiä THAD-muotoja. RTHa johtuu hallitsevista negatiivisista (DN) heterotsygoottisista mutaatioista THRA:ssa, ja sille on ominaista dramaattiset ilmenemismuodot TRa:ta ilmentävissä kudoksissa, jotka muistuttavat hoitamatonta synnynnäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa (CH).
RTHß johtuu DN-heterotsygoottisista THRB-mutaatioista, jotka aiheuttavat vaihtelevaa TH-resistenssiä TRß-proteiinia ilmentävissä kudoksissa (hypotalamus, aivolisäke, maksa), mikä johtaa erottuvaan biokemialliseen allekirjoitukseen (korkea vapaa TH ja tukahdutettu TSH) sekä lisäominaisuuksia, kuten kuurous, heikentynyt värinäkö ja tyreotoksiin liittyvät oireet (struuma, takyarytmiat, osteoporoosi, ahdistuneisuus ja tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriö, ADHD).
Erityisesti varhaisen hoidon TH:lla tai sen analogeilla odotetaan vähentävän useimpia RTH:iden haitallisia seurauksia, mutta varhainen / vastasyntynyt diagnoosi ei ole tällä hetkellä mahdollista tarkkojen biomarkkerien puutteen vuoksi. Yhdenmukainen karakterisointi on todellakin välttämätöntä harvinaiselle sairaudelle, ja selkeiden endokriinisten sormenjälkien määrittäminen RTHa:lle ja RTHß:lle on välttämätöntä oikea-aikaisen diagnoosin saamiseksi.
Lisäksi seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) laaja soveltaminen on tuottanut ennennäkemättömän runsaasti geneettistä tietoa, mikä vaatii asianmukaisia välineitä hyvänlaatuisten ja patogeenisten varianttien erottamiseksi.
Lopuksi biomarkkereita näiden tilojen hoidon seurantaan ei ole vahvistettu tai validoitu.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on:
- kehittää vastasyntyneiden seulontastrategioita THAD:lle ja antaa ennennäkemättömän epidemiologisen luonnehdinnan RTH: sta Italiassa
- ymmärtää äskettäin löydettyjen THRB- tai THRA-varianttien patogeenisyyttä in vivo -mallissa tai tunnistaa uusia mekanismeja
- tuottaa indusoituja pluripotentteja kantasoluja RTH-potilaista ymmärtääkseen neurologisten ja kardiovaskulaaristen seurausten taustalla olevia molekyylimekanismeja ja korreloida in vitro ja kliinisiä tietoja lopullisena tavoitteena tunnistaa mahdolliset biomarkkerit näiden harvinaisten sairauksien hoidon seurantaa varten.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Luca Persani, Prof
- Puhelinnumero: 039 02619112738
- Sähköposti: luca.persani@unimi.it
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia, 20145
- Rekrytointi
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
Ottaa yhteyttä:
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan, Italia
- Rekrytointi
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Luca Persani, Prof
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Vastasyntyneet potilaat (a) joilla on normaali TSH, mutta T3 ja muut TH-metaboliitit viittaavat RTH-oireyhtymiin, meille tehdään geneettinen analyysi
Potilasryhmät (b) joilla on selittämätön: i) kehitysvammaisuus ja viivästynyt kehitys tai epilepsia (ii) autismikirjon häiriöt (iii) kasvukypsymishäiriöt (iv) varhain alkaneet sydän- ja verisuonitaudit (v) sopimaton takykardia (vi) ADHD tai oppimiskyky häiriöt (vii) varhain alkavat takyarytmiat, tehdään geneettinen analyysi
Potilaat, joilla on jo diagnosoitu RTH-oireyhtymä ja joita seurataan yhteistyökeskuksissa
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- biokemiallinen allekirjoitus, joka viittaa RTH-oireyhtymiin syntymän yhteydessä (a) tai RTH-oireyhtymiin viittaaviin oireisiin (b) tai tunnettuun RTH-oireyhtymään (c)
Poissulkemiskriteerit:
- ei mitään
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
RTH-syndrooma
Potilaat, joilla on THRA- tai THRB-geenimutaatioita
|
ehdokasgeenien analyysi RTH-oireyhtymien, kuljettajavaurioiden tai kilpirauhashormonien aineenvaihduntaan osallistuvien geenien varalta.
Koko exome -sekvensointi (WES) harvoissa tapauksissa
T4:n, T3:n ja muiden TH-metaboliittien (LC-MS) arviointi seerumissa ja kuivatuissa veripisteissä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
THRA-mutanttipotilaista peräisin olevien ihmisen indusoimien pluripotenttien kantasolujen (hiPSC:t) suora erilaistuminen hermostoprogenitoreihin (hiPSc-CNeu) ja sydänlihassoluihin (hiPSC-CM:t)
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
THRA- ja THRB-variantteja kantavien hiPSc-CNeu- ja hiPSC-CM:ien molekyylien karakterisointi ja sähköfysiologinen karakterisointi ja vertailu vastaaviin kontrolleihin
|
kaksi vuotta
|
|
Tunnistaa TH-kohdegeenit, jotka osallistuvat hiPSC:n varren, lisääntymispotentiaalin ja erilaistumisen määrittämiseen
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
HiPSc-CNeun ja hiPSC-CM:ien transkriptioanalyysi
|
kaksi vuotta
|
|
Vastasyntyneiden lukumäärä, joilla on epänormaalia kilpirauhashormonitasoa, viittaa vastustuskykyyn kilpirauhashormonin (RTH) oireyhtymille, mitattuna kuivatuissa verikokoissa (DBS).
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
Kilpirauhashormonitasot Määrittelyt vastasyntyneiden DBS: ssä
|
kaksi vuotta
|
|
Ihmisen TR -varianttien mikroinjektoiduissa seeprakala -tsygoottien fenotyyppisten muutosten tiheys mittana, joka on epävarman merkityksen (VUS) toiminnan ja THRB -varianttien funktionaalisen vaikutuksen mittana.
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
THRA: n ja THRB
|
kaksi vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kattavan RTH-tietokannan luominen
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
Perustaa kattava RTH-tietokanta, joka sisältää kokonaiset kliiniset/geneettiset/biokemialliset tiedot RTH-potilaista, jotta voidaan luoda sairausrekisteri.
|
kaksi vuotta
|
|
Kilpirauhashormonin (RTH) oireyhtymien resistenssin esiintyvyys spesifisissä ryhmissä potilaiden, joilla on selittämättömiä fenotyyppejä
Aikaikkuna: kaksi vuotta
|
Uusien RTHA -tapausten etsimiseksi potilailla, joilla on selittämätön: i) henkinen vajaatoiminta ja viivästynyt kehitys tai epilepsia (II) autismispektrihäiriöt (III) Kasvun kypsymisvauriot (IV) varhaisessa vaiheessa aloittavat sydän- ja verisuonisairaudet.
RTHß: lle pyrimme seulomaan potilaat (i) sopimattomilla takykardialla (II) ADHD: n tai oppimishäiriöiden kanssa (III) varhaisessa vaiheessa tachyarrythmiat.
|
kaksi vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 05M202
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .