Forståelse, diagnose og overvåking av skjoldbruskhormonvirkningsdefekter (ADAM-THAD)
Fremme forståelse, diagnose og overvåking av skjoldbruskhormonvirkningsdefekter (ADAM-THAD)
Målet med denne observasjonsstudien er å lære om den nevrologiske og kardiologiske fenotypen til pasienter med resistens mot tyreoideahormon (RTH) syndromer beta og alfa (RTHß og RTHa) på grunn av dominerende negative varianter i genene som koder for skjoldbruskhormonreseptorene alfa (THRA). ) og beta (THRB).
Hovedspørsmålene den tar sikte på å besvare er:
- Definer frekvens og forbedre tidlig diagnose for RTH-syndromer
- Utvikle verktøy for å akselerere diagnostisering av RTH-syndromer
- Utvikling og validering av overvåkingsverktøy
Deltakere, rekruttert ved neonatal screening eller fra kohorter av pasienter med uforklarlige spesifikke nevro-kognitive eller kardiovaskulære fenotyper vil bli underkastet biokjemiske og genetiske undersøkelser. I tillegg vil pluripotente stamceller bli generert fra perifere blodceller fra RTHs pasienter og studert in vitro for å forstå de molekylære mekanismene som ligger til grunn for nevrologiske og kardiovaskulære konsekvenser. In vitro og kliniske data vil bli korrelert for å identifisere biomarkører for overvåking av behandling.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
TH-handlingsdefekter (THAD) er en gruppe sjeldne syndromer karakterisert ved unormal thyroidhormon (TH)-cellesignalering på grunn av defekt transport, metabolisme eller virkning av TH via binding til kjernereseptorer (TR-er): det er to TR-er, alfa (TRa). ) og beta (TRß) reseptorer. Blant dem forårsaker mutasjoner av THRA- eller THRB-gener to distinkte syndromer med motstand mot skjoldbruskkjertelhormon (RTH)-virkning, hvis forekomst ble estimert til 1:20 000-50 000 nyfødte, som sannsynligvis representerer de hyppigste THAD-formene. RTHa skyldes dominerende negative (DN) heterozygote mutasjoner i THRA og preget av dramatiske manifestasjoner i TRa-uttrykkende vev som ligner ubehandlet medfødt hypotyreose (CH).
RTHß skyldes DN-heterozygote THRB-mutasjoner, som forårsaker variabel TH-resistens i TRß-uttrykkende vev (hypothalamus, hypofyse, lever), noe som resulterer i karakteristisk biokjemisk signatur (høy fri TH og ikke-undertrykt TSH) sammen med tilleggsfunksjoner som døvhet, nedsatt fargesyn og tyreotoksiske-relaterte symptomer (struma, takyarytmier, osteoporose, angst og oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse, ADHD).
Enestående forventes tidlig behandling med TH eller dets analoger å redusere de fleste av de uheldige konsekvensene av RTH, men tidlig/neonatal diagnose er for tiden ikke mulig på grunn av mangelen på nøyaktige biomarkører. Ensartet karakterisering er faktisk avgjørende for en sjelden sykdom, og etablering av tydelige endokrine fingeravtrykk for RTHa og RTHß er avgjørende for en rettidig diagnose.
I tillegg har den brede anvendelsen av neste generasjons sekvensering (NGS) gitt en enestående mengde genetisk informasjon, som krever riktige instrumenter for å skille godartede fra patogene varianter.
Endelig er biomarkører for overvåking av behandling av disse tilstandene ikke etablert eller validert.
Denne studien har som mål å:
- utvikle neonatale screeningstrategier for THAD og gi enestående epidemiologisk karakterisering av RTH-er i Italia
- forstå patogenisiteten til nyoppdagede THRB- eller THRA-varianter i in vivo-modeller eller identifisere nye mekanismer
- generere induserte pluripotente stamceller fra RTH-pasienter for å forstå de molekylære mekanismene som ligger til grunn for nevrologiske og kardiovaskulære konsekvenser og korrelere in vitro og kliniske data, med det endelige målet å identifisere potensielle biomarkører for overvåking av behandling av disse sjeldne sykdommene.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Luca Persani, Prof
- Telefonnummer: 039 02619112738
- E-post: luca.persani@unimi.it
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italia, 20145
- Rekruttering
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
-
Ta kontakt med:
- Irene Campi, MD, PhD
-
Milan, Italia
- Rekruttering
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
-
Ta kontakt med:
- Luca Persani, Prof
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Nyfødte pasienter (a) med normal TSH, men T3 og andre TH-metabolitter som tyder på RTH-syndromer, vil vi bli underkastet genetisk analyse
Kohorter av pasienter (b) med uforklarlig: i) psykisk utviklingshemming og forsinket utvikling eller epilepsi (ii) autismespekterforstyrrelser (iii) vekstmodningsdefekter (iv) tidlig debuterende kardiovaskulære sykdommer (v) med upassende takykardi (vi) med ADHD eller læring lidelser (vii) tidlig innsettende takyarytmier, vil bli underkastet genetisk analyse
Pasienter med RTH-syndrom er allerede diagnostisert og fulgt i de samarbeidende sentrene
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- biokjemisk signatur som tyder på RTHs syndromer ved fødselen (a) eller symptomer som tyder på RTHs syndromer (b) eller kjent diagnose av RTHs syndromer (c)
Ekskluderingskriterier:
- ingen
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
RTH syndromer
Pasienter med THRA- eller THRB-genmutasjoner
|
analyse av kandidatgener for RTHs syndromer, transportørdefekter eller gen involvert i thyreoideahormonmetabolisme.
Hele eksomsekvensering (WES) i et mindretall av tilfellene
vurdering av T4, T3 og andre TH-metabolitter (LC-MS) i serum og tørkede blodflekker
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Direkte differensiering av THRA-mutante pasient-avledede human-induserte pluripotente stamceller (hiPSCs) til nevrale stamceller (hiPSc-CNeu) og kardiomyocytter (hiPSC-CMs)
Tidsramme: to år
|
Molekylær karakterisering og elektrofysiologisk karakterisering av hiPSc-CNeu og hiPSC-CM som bærer THRA- og THRB-varianter og sammenligning med matchede kontroller
|
to år
|
|
For å identifisere TH-målgener involvert i å bestemme stamhet, spredningspotensial og differensiering av hiPSC
Tidsramme: to år
|
Transkriptomanalyse av hiPSc-CNeu og hiPSC-CMs
|
to år
|
|
Antall nyfødte med unormale skjoldbruskkjertelhormonnivåer som tyder på motstand mot skjoldbruskhormon (RTH) syndromer, målt i tørkede blodflekker (DBS).
Tidsramme: To år
|
Bestemmelser om skjoldbruskkjertelhormonnivå i DBS av nyfødte
|
To år
|
|
Hyppigheten av fenotypiske endringer i sebrafisk zygoter mikroinjisert med humane TR -varianter, som et mål på den funksjonelle effekten av THRA- og THRB -varianter av usikker betydning (VUS).
Tidsramme: To år
|
Funksjonell innvirkning av THRA og Thrb -variant av usikker betydning (VUS) i sebrafiskmodellen mikroinjisert med forskjellige humane TR -varianter
|
To år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Generering av en omfattende RTH-database
Tidsramme: to år
|
Å etablere en omfattende RTH-database som inkluderer hele kliniske/genetiske/biokjemiske data fra RTH-pasienter, med tanke på generering av et sykdomsregister.
|
to år
|
|
Utbredelse av resistens mot skjoldbruskkjertelhormon (RTH) syndromer i spesifikke kohorter av pasienter med uforklarlige fenotyper
Tidsramme: To år
|
For å søke i nye RTHA -tilfeller i kohorter av pasienter med uforklarlig: i) psykisk utviklingshemning og forsinket utvikling eller epilepsi (II) Autismespekterforstyrrelser (III) vekstmodningsdefekter (iv) Tidlige begynnende hjerte- og karsykdommer.
For RTHß tar vi sikte på å screene pasienter (I) med upassende takykardi (II) med ADHD eller læringsforstyrrelser (III) Tidlig begynnelse av takyarytmier.
|
To år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 05M202
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .