Comprensione, diagnosi e monitoraggio dei difetti dell'azione dell'ormone tiroideo (ADAM-THAD)

I difetti dell'azione del TH (THAD) sono un gruppo di sindromi rare caratterizzate da segnalazione anormale delle cellule dell'ormone tiroideo (TH) dovute a trasporto, metabolismo o azione difettosi del TH attraverso il legame con i recettori nucleari (TR): ci sono due TR, l'alfa (TRa ) e recettori beta (TRß). Tra queste, mutazioni dei geni THRA o THRB causano due distinte sindromi ad azione di Resistenza all'Ormone Tiroide (RTH) la cui incidenza è stata stimata in 1:20.000-50.000 neonati, rappresentando probabilmente le forme THAD più frequenti. RTHa è dovuto a mutazioni eterozigoti dominanti negative (DN) nel gene THRA ed è caratterizzato da manifestazioni drammatiche nei tessuti che esprimono TRa che ricordano l'ipotiroidismo congenito (CH) non trattato.

L'RTHß è dovuto alle mutazioni THRB eterozigoti di DN, che causano una resistenza variabile al TH nei tessuti che esprimono TRß (ipotalamo, ipofisi, fegato), con conseguente firma biochimica distintiva (TH libero elevato e TSH non soppresso) insieme a caratteristiche aggiuntive come sordità, visione dei colori compromessa e sintomi correlati alla tireotossicità (gozzo, tachiaritmie, osteoporosi, ansia e disturbo da deficit di attenzione/iperattività, ADHD).

Eccezionalmente, si prevede che il trattamento precoce con TH o i suoi analoghi riduca la maggior parte delle conseguenze avverse degli RTH, ma la diagnosi precoce/neonatale non è attualmente fattibile a causa della mancanza di biomarcatori accurati. Infatti, una caratterizzazione uniforme è essenziale per una malattia rara, e la creazione di impronte endocrine chiare per RHa e RTHß è essenziale per una diagnosi tempestiva.

Inoltre, l’ampia applicazione del sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha prodotto una ricchezza senza precedenti di informazioni genetiche, richiedendo strumenti adeguati per distinguere le varianti benigne da quelle patogene.

Infine, i biomarcatori per monitorare il trattamento di queste condizioni non sono stati stabiliti o convalidati.

Questo studio mira a:

1. sviluppare strategie di screening neonatale per la THAD e fornire una caratterizzazione epidemiologica senza precedenti delle RTH in Italia
2. comprendere la patogenicità delle varianti THRB o THRA appena scoperte nel modello in vivo o identificare nuovi meccanismi
3. generare cellule staminali pluripotenti indotte da pazienti con RTH per comprendere i meccanismi molecolari alla base delle conseguenze neurologiche e cardiovascolari e correlare dati in vitro e clinici, con l'obiettivo finale di identificare potenziali biomarcatori per il monitoraggio del trattamento di queste malattie rare.