Pochopení, diagnostika a sledování poruch činnosti hormonů štítné žlázy (ADAM-THAD)

TH akční defekty (THAD) jsou skupinou vzácných syndromů charakterizovaných abnormální buněčnou signalizací tyreoidálních hormonů (TH) v důsledku defektního transportu, metabolismu nebo působení TH prostřednictvím vazby s nukleárními receptory (TR): existují dva TR, alfa (TRa). ) a beta (TRß) receptory. Mezi nimi mutace genů THRA nebo THRB způsobují dva odlišné syndromy s působením rezistence na hormon štítné žlázy (RTH), jejichž incidence byla odhadnuta na 1:20 000-50 000 novorozenců, pravděpodobně představující nejčastější formy THAD. RTHa je způsobena dominantně negativními (DN) heterozygotními mutacemi v THRA a je charakterizována dramatickými projevy v tkáních exprimujících TRa připomínající neléčenou kongenitální hypotyreózu (CH).

RTHß je způsobeno DN heterozygotními mutacemi THRB, které způsobují variabilní rezistenci vůči TH v tkáních exprimujících TRß (hypotalamus, hypofýza, játra), což má za následek výrazný biochemický podpis (vysoký volný TH a nepotlačený TSH) spolu s dalšími rysy, jako je hluchota, zhoršené barevné vidění a tyreotoxické symptomy (struma, tachyarytmie, osteoporóza, úzkost a porucha pozornosti/hyperaktivita, ADHD).

Mimořádně se očekává, že včasná léčba TH nebo jeho analogy sníží většinu nepříznivých důsledků RTH, ale včasná/neonatální diagnostika není v současné době proveditelná kvůli nedostatku přesných biomarkerů. Jednotná charakterizace je pro vzácné onemocnění skutečně nezbytná a stanovení jasných endokrinních otisků prstů pro RTHa a RTHß je zásadní pro včasnou diagnózu.

Široká aplikace sekvenování nové generace (NGS) navíc přinesla bezprecedentní množství genetických informací, které vyžadují vhodné nástroje k rozlišení benigních variant od patogenních.

Konečně, biomarkery pro monitorování léčby těchto stavů nebyly stanoveny ani ověřeny.

Cílem této studie je:

1. vyvinout neonatální screeningové strategie pro THAD a poskytnout bezprecedentní epidemiologickou charakterizaci RTH v Itálii
2. pochopit patogenitu nově objevených variant THRB nebo THRA v modelu in vivo nebo identifikovat nové mechanismy
3. generovat indukované pluripotentní kmenové buňky od pacientů s RTH, abychom pochopili molekulární mechanismy, které jsou základem neurologických a kardiovaskulárních důsledků, a korelovaly in vitro a klinická data, s konečným cílem identifikovat potenciální biomarkery pro monitorování léčby těchto vzácných onemocnění.