Comprensión, diagnóstico y seguimiento de los defectos de acción de la hormona tiroidea (ADAM-THAD)

Los defectos de acción de TH (THAD) son un grupo de síndromes raros caracterizados por una señalización anormal de las células de la hormona tiroidea (TH) debido a un transporte, metabolismo o acción defectuosos de TH a través de la unión con receptores nucleares (TR): hay dos TR, el alfa (TRa ) y receptores beta (TRß). Entre ellos, las mutaciones de los genes THRA o THRB causan dos síndromes distintos con resistencia a la acción de la hormona tiroidea (RTH) cuya incidencia se estimó en 1: 20.000-50.000 recién nacidos, probablemente representando las formas THAD más frecuentes. RTHa se debe a mutaciones heterocigotas dominantes negativas (DN) en THRA y se caracteriza por manifestaciones dramáticas en tejidos que expresan TRa que se asemejan al hipotiroidismo congénito (CH) no tratado.

RTHß se debe a mutaciones heterocigotas de THRB de DN, que causan una resistencia variable a TH en los tejidos que expresan TRß (hipotálamo, hipófisis, hígado), lo que resulta en una firma bioquímica distintiva (TH libre alta y TSH no suprimida) junto con características adicionales como sordera y problemas de visión de los colores. y síntomas relacionados con la tirotoxicidad (bocio, taquiarritmias, osteoporosis, ansiedad y trastorno por déficit de atención con hiperactividad, TDAH).

De manera sorprendente, se espera que el tratamiento temprano con TH o sus análogos reduzca la mayoría de las consecuencias adversas de los RTH, pero el diagnóstico temprano/neonatal actualmente no es factible debido a la falta de biomarcadores precisos. De hecho, la caracterización uniforme es esencial para una enfermedad rara, y el establecimiento de huellas endocrinas claras para RTHa y RTHß es esencial para un diagnóstico oportuno.

Además, la amplia aplicación de la secuenciación de próxima generación (NGS) ha generado una riqueza sin precedentes de información genética, lo que exige instrumentos adecuados para distinguir las variantes benignas de las patógenas.

Finalmente, no se han establecido ni validado biomarcadores para el seguimiento del tratamiento de estas afecciones.

Este estudio tiene como objetivo:

1. Desarrollar estrategias de detección neonatal para THAD y brindar una caracterización epidemiológica sin precedentes de los RTH en Italia.
2. comprender la patogenicidad de las variantes THRB o THRA recientemente descubiertas en un modelo in vivo o identificar nuevos mecanismos
3. generar células madre pluripotentes inducidas de pacientes con RTH para comprender los mecanismos moleculares subyacentes a las consecuencias neurológicas y cardiovasculares y correlacionar datos clínicos y in vitro, con el objetivo final de identificar biomarcadores potenciales para monitorear el tratamiento de estas enfermedades raras.