갑상선 호르몬 작용 결함의 이해, 진단 및 모니터링 (ADAM-THAD)
갑상선 호르몬 작용 결함(ADAM-THAD)에 대한 이해, 진단 및 모니터링 발전
이 관찰 연구의 목표는 갑상선 호르몬 수용체 알파(THRA)를 암호화하는 유전자의 우성 음성 변이로 인해 갑상선 호르몬(RTH) 증후군 베타 및 알파(RTHß 및 RTHa)에 대한 저항성을 갖는 환자의 신경학적 및 심장학적 표현형에 대해 배우는 것입니다. ) 및 베타(THRB).
대답하려는 주요 질문은 다음과 같습니다.
- RTH 증후군의 빈도를 정의하고 조기 진단을 개선합니다.
- RTH 증후군 진단을 가속화하는 도구 개발
- 모니터링 도구 개발 및 검증
신생아 선별검사 또는 설명할 수 없는 특정 신경 인지 또는 심혈관 표현형을 가진 환자 집단에서 모집된 참가자는 생화학적 및 유전적 조사에 제출됩니다. 또한 다능성 줄기 세포는 RTH 환자의 말초 혈액 세포에서 생성되고 시험관 내에서 연구되어 신경 및 심혈관 결과의 기초가 되는 분자 메커니즘을 이해하게 됩니다. 시험관 내 데이터와 임상 데이터를 상호 연관시켜 치료 모니터링을 위한 바이오마커를 식별합니다.
연구 개요
상세 설명
TH 작용 결함(THAD)은 핵 수용체(TR)와의 결합을 통한 TH의 수송, 대사 또는 작용 결함으로 인한 비정상적인 갑상선 호르몬(TH) 세포 신호 전달을 특징으로 하는 희귀 증후군 그룹입니다. 두 개의 TR이 있습니다. ) 및 베타(TRß) 수용체. 그중에서 THRA 또는 THRB 유전자의 돌연변이는 갑상선 호르몬에 대한 저항성(RTH) 작용을 갖는 두 가지 별개의 증후군을 유발하며 이 증후군의 발생률은 신생아 1:20,000~50,000명으로 추정되며 가장 빈번한 THAD 형태를 나타낼 가능성이 높습니다. RTHa는 THRA의 우성 음성(DN) 이형접합 돌연변이에 기인하며 치료되지 않은 선천성 갑상선 기능 저하증(CH)과 유사한 TRa 발현 조직에서 극적인 발현이 특징입니다.
RTHß는 TRß 발현 조직(시상하부, 뇌하수체, 간)에서 다양한 TH 저항성을 유발하는 DN 이형접합성 THRB 돌연변이로 인해 청각 장애, 색각 장애와 같은 추가 특징과 함께 독특한 생화학적 특징(높은 유리 TH 및 억제되지 않은 TSH)이 발생합니다. 및 갑상선 독성 관련 증상(갑상선종, 빈맥부정맥, 골다공증, 불안 및 주의력 결핍/과잉행동 장애, ADHD).
특히, TH 또는 그 유사체를 사용한 조기 치료는 RTH의 부작용 대부분을 줄일 것으로 예상되지만 정확한 바이오마커가 부족하여 현재 조기/신생아 진단이 가능하지 않습니다. 실제로, 희귀 질환의 경우 균일한 특성 분석이 필수적이며, 시기적절한 진단을 위해서는 RTHa 및 RTHß에 대한 명확한 내분비 지문을 확립하는 것이 필수적입니다.
또한, 차세대 시퀀싱(NGS)의 광범위한 적용으로 인해 전례 없는 풍부한 유전 정보가 생성되었으며, 이로 인해 양성 변이와 병원성 변이를 구별하기 위한 적절한 도구가 필요하게 되었습니다.
마지막으로, 이러한 질환의 치료를 모니터링하기 위한 바이오마커는 확립되거나 검증되지 않았습니다.
이 연구의 목적은 다음과 같습니다.
- THAD에 대한 신생아 선별 전략을 개발하고 이탈리아에서 RTH에 대한 전례 없는 역학적 특성 제공
- 생체 내 모델에서 새로 발견된 THRB 또는 THRA 변이체의 병원성을 이해하거나 새로운 메커니즘을 식별합니다.
- RTH 환자로부터 유도 만능 줄기 세포를 생성하여 신경학적 및 심혈관계 결과의 근간이 되는 분자 메커니즘을 이해하고 시험관 내 데이터와 임상 데이터의 상관관계를 파악하며, 최종 목표는 이러한 희귀 질환의 치료를 모니터링하기 위한 잠재적인 바이오마커를 식별하는 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Luca Persani, Prof
- 전화번호: 039 02619112738
- 이메일: luca.persani@unimi.it
연구 장소
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Milan, 이탈리아, 20145
- 모병
- Istituto Auxologico Italiano IRCCS
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연락하다:
- Irene Campi, MD, PhD
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Milan, 이탈리아
- 모병
- Department of Endocrine & Metabolic Diseases, San Luca Hospital
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연락하다:
- Luca Persani, Prof
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
신생아 환자 (a) TSH는 정상이나 RTH 증후군을 암시하는 T3 및 기타 TH 대사 산물은 유전자 분석에 제출됩니다.
(b) 설명할 수 없는 환자 코호트: i) 정신 지체 및 발달 지연 또는 간질 (ii) 자폐 스펙트럼 장애 (iii) 성장 성숙 결함 (iv) 조기 발병 심혈관 질환 (v) 부적절한 빈맥이 있는 경우 (vi) ADHD 또는 학습이 있는 경우 장애 (vii) 조기 발병 빈맥 부정맥, 유전자 분석에 제출됩니다.
RTH 증후군을 이미 진단받고 협력 센터에서 추적관찰 중인 환자
설명
포함 기준:
- 출생 시 RTH 증후군을 암시하는 생화학적 특징(a) 또는 RTH 증후군을 암시하는 증상(b) 또는 알려진 RTH 증후군 진단(c)
제외 기준:
- 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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RTH 증후군
THRA 또는 THRB 유전자 돌연변이가 있는 환자
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RTH 증후군, 수송체 결함 또는 갑상선 호르몬 대사에 관여하는 유전자에 대한 후보 유전자 분석.
소수의 경우 전체 엑솜 시퀀싱(WES)
혈청 및 건조혈반의 T4, T3 및 기타 TH 대사산물(LC-MS) 평가
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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THRA 돌연변이 환자 유래 인간 유도 만능 줄기 세포(hiPSC)를 신경 전구세포(hiPSc-CNeu) 및 심근세포(hiPSC-CM)로 직접 분화
기간: 이년
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THRA 및 THRB 변이체를 보유하는 hiPSc-CNeu 및 hiPSC-CM의 분자 특성 분석 및 전기 생리학적 특성 분석 및 일치하는 컨트롤과의 비교
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이년
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HiPSC의 줄기성, 증식 가능성 및 분화 결정에 관여하는 TH-표적 유전자를 확인합니다.
기간: 이년
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HiPSc-CNeu 및 hiPSC-CM의 전사체 분석
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이년
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말린 혈액 반점 (DBS)에서 측정 된 갑상선 호르몬 (Rth) 증후군에 대한 내성을 암시하는 비정상 갑상선 호르몬 수치가있는 신생아의 수.
기간: 2 년
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신생아의 DBS에서 갑상선 호르몬 수치 결정
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2 년
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THRA 및 THRB 변이체의 불확실한 유의성 (VUS)의 기능적 영향의 척도로서 인간 TR 변이체로 미세 주입 된 제브라 피쉬 접합체에서 표현형 변화의 빈도.
기간: 2 년
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다른 인간 TR 변이체로 미세 주입 된 제브라 피쉬 모델에서 THRA 및 THRB 변형의 기능적 영향 (VUS)
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2 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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포괄적인 RTH 데이터베이스 생성
기간: 이년
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질병 등록 생성을 고려하여 RTH 환자의 전체 임상/유전/생화학적 데이터를 포함하는 포괄적인 RTH 데이터베이스를 구축합니다.
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이년
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설명 할 수없는 표현형 환자의 특정 코호트에서 갑상선 호르몬 (Rth) 증후군에 대한 저항의 유병률
기간: 2 년
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설명 할 수없는 환자의 코호트에서 새로운 RTHA 사례를 찾기 위해 : i) 정신 지체 및 지연 발달 또는 간질 (ii) 자폐 스펙트럼 장애 (iii) 성장 성숙 결함 (iv) 조기 발병 심혈관 질환.
RTHß의 경우, 우리는 ADHD 또는 학습 장애가있는 부적절한 빈맥 (II)로 환자 (i)를 스크리닝하는 것을 목표로합니다 (III) 조기 발병 빈맥 부정맥.
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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NGS 시퀀싱에 대한 임상 시험
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Second Affiliated Hospital, School of Medicine,...모집하지 않고 적극적으로
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Shanghai Children's HospitalChildren's Hospital affiliated to Chongqing Medical University; Xuzhou maternal and Child...아직 모집하지 않음미숙아 | NICU 유아 | 기존의 NBS 양성 유아
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Rennes University Hospital완전한
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IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna모병
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Shanghai Children's HospitalNorthwest Women's and Children's Hospital, Xi'an, Shaanxi; Xuzhou maternal and Child Health... 그리고 다른 협력자들종료됨
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National Cancer Institute (NCI)모병