TSC2またはTSC1の機能喪失型変異または欠失を伴う進行性平滑筋肉腫または進行性軟部肉腫におけるゲムシタビンとNab-シロリムスの併用療法の第I相試験

包含基準:

1. 参加者は、標準治療のゲノム検査に基づいて組織学的に平滑筋肉腫、またはTSC2またはTSC1の機能喪失型変異または欠失を伴う肉腫と確認されている必要があります。
2. 転移性または切除不能で、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果のない肉腫。 平滑筋肉腫 (LMS) 参加者には、事前に 1 つの標準的な全身療法が必要です。
3. 参加者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、少なくとも 1 つの次元（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）で 20 mm 以上（2 cm 以上）の正確に測定できる病変を少なくとも 1 つと定義されます。胸部 X 線検査、または臨床検査による CT スキャン、MRI、またはノギスで 10 mm (1 cm 以上) として検査されます。
4. 年齢 18 歳以上。 18 歳未満の参加者における nab-シロリムスとゲムシタビンの併用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されています。
5. ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)。
6. 研究者の判断によると、平均余命は3か月を超えています。

7. 参加者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

   私。絶対好中球数≧1,500/mcL ii． 血小板数 ≥100,000/mcL iii. ヘモグロビン≧9 gm/dL iv． 総ビリルビン ≤ 2 x 施設の正常上限値 (ULN) (総ビリルビン < 3.0 mg/dL でなければならないギルバート症候群の患者を除く) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x 施設の ULN vi. eGFR (CKD-EPI により計算) ≥ 60 mL/min vii. 血清トリグリセリド <300 mg/dL viii． 血清コレステロール <350 mg/dL

8. 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
9. C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症の参加者は、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
10. ウイルス量が400コピー/mL未満のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者、登録後12か月以内にIADSを定義する疾患がなく、抗レトロウイルス治療にCYP3A4誘導剤または阻害剤を使用していない参加者。
11. 治療を受けた脳転移のある参加者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格となります。
12. 心疾患の既知の病歴や現在の症状、または心毒性物質による治療歴がある参加者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 このトライアルの参加資格を得るには、参加者はクラス 2B 以上である必要があります。

13. nab-sirolimus が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加時および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 (妊娠評価ポリシー MD アンダーソン施設ポリシー # CLN1114 を参照)。 研究薬投与前に血清 HCG が陰性であることが必要です。 これには、参加者が以下のいずれかの該当する除外要因を提示しない限り、月経の開始（早ければ 8 歳）から 55 歳までのすべての女性参加者が含まれます。

    閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。

    -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。

    卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンとエストラジオール）。

    -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。

    承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の患者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。

14. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

1. 他の治験薬の投与を受けている参加者、または登録前3週間以内に他の治験薬の投与を受けた参加者。
2. PRECISION 1 試験、NCT05103358 の対象となる参加者
3. -ナブシロリムスまたはゲムシタビンと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
4. nab-シロリムスの初回投与前の7日以内にCYP3A4の強力な阻害剤および誘導剤を使用した。 さらに、nab-シロリムスの初回投与を受ける前7日以内に、治療範囲が狭い既知のCYP3A4基質（フェンタニル、アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、ジヒドロエルゴタミン、ピモジド、キニジン、テルファニドなど）を使用した。
5. 悪性腫瘍を併発している参加者。
6. 中断できない抗凝固療法を必要とする最近の脳卒中または血栓塞栓性イベント（6か月以内）。 生命を脅かすものではない深部静脈血栓症は、6 か月以内の安定した抗凝固療法であれば許可されます。
7. 活発な胃腸出血。
8. 薬物で甲状腺を制御できる場合には、既存の甲状腺異常があっても許可されます。
9. 放射線療法（放射線標識球および/またはサイバーナイフ、肝動脈塞栓術（化学療法の有無にかかわらず）または細胞療法/アブレーションを含む）による事前の治療は、これらの療法がこのプロトコルで使用されている測定可能な疾患の領域に影響を与えなかった場合に許可されます。
10. 適切な治療にもかかわらず、HbA1c >8%で定義される制御されていない糖尿病。
11. この研究に安全に参加する能力を著しく制限する重篤なまたは制御されていない全身性疾患、または精神疾患を含むその他の併発疾患の証拠。
12. nab-シロリムスによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは未知であるが、母親がnab-シロリムスで治療されている場合は母乳育児を中止する必要があるため、妊婦はこの研究から除外されている。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
13. ゲムシタビンベースの化学療法歴がある。
14. mTOR阻害剤による肉腫の以前の治療。
15. 脆弱な人々は登録されません。