Et fase I-forsøg med kombinationsgemcitabin og Nab-Sirolimus i avancerede leiomyosarkomer eller avancerede bløddelssarkomer med TSC2- eller TSC1-tab af funktionsmutationer eller deletioner

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have histologisk bekræftet leiomyosarkom eller sarkom med TSC2 eller TSC1 tab af funktionsmutationer eller deletioner baseret på standard-of-care genomisk testning.
2. Sarkom, der er metastatisk eller ikke-operabelt, og for hvilket standard helbredende foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. Én forudgående standard systemisk terapi er påkrævet for leiomyosarcoma (LMS) deltagere.
3. Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
4. Alder ≥18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​nab-sirolimus i kombination med gemcitabin hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
5. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
6. Forventet levetid på >3 måneder, som bestemt af investigator.

7. Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   jeg. absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL ii. blodplader ≥100.000/mcL iii. hæmoglobin ≥ 9 gm/dL iv. total bilirubin ≤ 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x institutionel ULN vi. eGFR (beregnet ved CKD-EPI) ≥ 60 ml/min. vii. Serumtriglycerid <300 mg/dL viii. Serumkolesterol <350 mg/dL

8. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
9. Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
10. Deltagere med humant immundefektvirus (HIV) med en viral mængde <400 kopier/ml, ingen IADS-definerende sygdom inden for 12 måneder efter tilmelding og ingen CYP3A4-inducere eller -hæmmere i den antiretrovirale behandling.
11. Deltagere med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.
12. Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.

13. Virkningerne af nab-sirolimus på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) fra tidspunktet for studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. (Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Negativt serum-HCG vil være påkrævet før administration af studielægemidlet. Dette inkluderer alle kvindelige deltagere mellem menstruationsstart (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre deltageren præsenterer for en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).

    Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen).

    Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

    Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Patient/Partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

14. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler eller har modtaget andre undersøgelsesmidler inden for 3 uger før tilmelding.
2. Deltagere, der er berettiget til PRECISION 1-prøven, NCT05103358
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nab-sirolimus eller gemcitabin.
4. Brug af stærke hæmmere og inducere af CYP3A4 inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis nab-sirolimus. Derudover brug af alle kendte CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk vindue (såsom fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, quinidin, terfanid) inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis nab-sirolimus.
5. Deltagere med aktiv samtidig malignitet.
6. Nylig slagtilfælde eller tromboembolisk hændelse (inden for 6 måneder), der kræver antikoagulering, som ikke kan afbrydes. Ikke-livstruende dyb venetrombose på stabil antikoagulering inden for 6 måneder er tilladt.
7. Aktiv gastrointestinal blødning.
8. Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet er tilladt, forudsat at skjoldbruskkirtlen kan kontrolleres med medicin.
9. Forudgående behandling med strålebehandling (inklusive radiomærkede kugler og/eller cyberkniv, leverarteriel embolisering (med eller uden kemoterapi) eller cyroterapi/ablation) er tilladt, hvis disse terapier ikke har påvirket de områder med målbar sygdom, der anvendes til denne protokol.
10. Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling.
11. Evidens for alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver anden samtidig tilstand, herunder psykiatrisk, som signifikant ville begrænse muligheden for at deltage sikkert i denne undersøgelse.
12. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med nab-sirolimus, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med nab-sirolimus. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
13. Tidligere gemcitabin-baseret kemoterapi.
14. Forudgående behandling af sarkom med mTOR-hæmmere.
15. Udsatte befolkningsgrupper vil ikke blive tilmeldt.