Um ensaio de fase I de combinação de gemcitabina e Nab-Sirolimus em leiomiossarcomas avançados ou sarcomas avançados de tecidos moles com mutações ou exclusões de perda de função TSC2 ou TSC1

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter leiomiossarcoma ou sarcoma confirmado histologicamente com mutações ou deleções de perda de função TSC2 ou TSC1 com base em testes genômicos padrão.
2. Sarcoma metastático ou irressecável e para o qual não existem medidas curativas padrão ou que não são mais eficazes. Uma terapia sistêmica padrão anterior é necessária para participantes com leiomiossarcoma (LMS).
3. Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm (≥ 2 cm) por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm (≥ 1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetros por exame clínico.
4. Idade ≥18 anos. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de nab-sirolimus em combinação com gencitabina em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
5. Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
6. Expectativa de vida >3 meses, conforme determinado pelo investigador.

7. Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

   eu. contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL ii. plaquetas ≥100.000/mcL iii. hemoglobina ≥ 9 g/dL iv. bilirrubina total ≤ 2 x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x ULN institucional vi. TFGe (calculada por CKD-EPI) ≥ 60 mL/min vii. Triglicerídeos séricos <300 mg/dL viii. Colesterol sérico <350 mg/dL

8. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
9. Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
10. Participantes com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) com carga viral <400 cópias/mL, sem doença definidora de IADS dentro de 12 meses após a inscrição e sem indutores ou inibidores do CYP3A4 no tratamento antirretroviral.
11. Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão.
12. Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.

13. Os efeitos do nab-sirolimus no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) desde o momento da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). HCG sérico negativo será necessário antes da administração do medicamento em estudo. Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).

    História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.

    Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa).

    História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

    Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, paciente/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do estudo e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

14. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Participantes que estão recebendo qualquer outro agente investigacional ou que receberam qualquer outro agente investigacional nas 3 semanas anteriores à inscrição.
2. Participantes elegíveis para o ensaio PRECISION 1, NCT05103358
3. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nab-sirolimus ou gencitabina.
4. Uso de inibidores e indutores fortes do CYP3A4 nos 7 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de nab-sirolimus. Além disso, uso de quaisquer substratos conhecidos do CYP3A4 com janela terapêutica estreita (como fentanil, alfentanil, astemizol, cisaprida, diidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) nos 7 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de nab-sirolimus.
5. Participantes com malignidade concomitante ativa.
6. AVC recente ou evento tromboembólico (dentro de 6 meses) que requer anticoagulação que não pode ser interrompida. É permitida trombose venosa profunda sem risco de vida com anticoagulação estável dentro de 6 meses.
7. Sangramento gastrointestinal ativo.
8. Anormalidades pré-existentes na tireoide são permitidas, desde que a tireoide possa ser controlada com medicamentos.
9. O tratamento prévio com radioterapia (incluindo esferas radiomarcadas e/ou cyberknife, embolização arterial hepática (com ou sem quimioterapia) ou ciroterapia/ablação) é permitido se essas terapias não afetarem as áreas de doença mensurável usadas para este protocolo.
10. Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c> 8%, apesar da terapia adequada.
11. Evidência de doença sistêmica grave ou não controlada ou qualquer outra condição concomitante, inclusive psiquiátrica, que limitaria significativamente a capacidade de participar com segurança neste estudo.
12. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nab-sirolimus. A amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com nab-sirolimus. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.
13. Quimioterapia prévia à base de gencitabina.
14. Tratamento prévio de sarcoma com inibidores de mTOR.
15. Populações vulneráveis ​​não serão inscritas.