Un essai de phase I sur l'association gemcitabine et nab-sirolimus dans les léiomyosarcomes avancés ou les sarcomes avancés des tissus mous avec mutations ou délétions de perte de fonction TSC2 ou TSC1

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent avoir un léiomyosarcome ou un sarcome confirmé histologiquement avec des mutations ou des délétions de perte de fonction TSC2 ou TSC1 sur la base de tests génomiques standard de soins.
2. Sarcome métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Un traitement systémique standard préalable est requis pour les participants au léiomyosarcome (LMS).
3. Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm (≥ 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou compas par examen clinique.
4. Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du nab-sirolimus en association avec la gemcitabine chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
5. Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
6. Espérance de vie> 3 mois, telle que déterminée par l'enquêteur.

7. Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

   je. nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL ii. plaquettes ≥100 000/mcL iii. hémoglobine ≥ 9 g/dL iv. bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) v. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2 x LSN institutionnel vi. DFGe (calculé par CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Triglycéride sérique <300 mg/dL viii. Cholestérol sérique <350 mg/dL

8. Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
9. Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable.
10. Participants atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale <400 copies/mL, aucune maladie définissant le SIA dans les 12 mois suivant l'inscription et aucun inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 dans le traitement antirétroviral.
11. Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
12. Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou supérieure.

13. Les effets du nab-sirolimus sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à partir du moment de l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Voir la politique d'évaluation de la grossesse, politique institutionnelle MD Anderson n° CLN1114). Un sérum HCG négatif sera requis avant l'administration du médicament à l'étude. Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la participante ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

    Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).

    Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.

    Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause).

    Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.

    Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

14. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou ont reçu tout autre agent expérimental dans les 3 semaines précédant l'inscription.
2. Participants éligibles à l'essai PRECISION 1, NCT05103358
3. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nab-sirolimus ou à la gemcitabine.
4. Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la réception de la première dose de nab-sirolimus. De plus, utilisation de tout substrat connu du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite (tel que le fentanyl, l'alfentanil, l'astémizole, le cisapride, la dihydroergotamine, le pimozide, la quinidine, le terfanide) dans les 7 jours précédant la réception de la première dose de nab-sirolimus.
5. Participants atteints d'une tumeur maligne concomitante active.
6. AVC récent ou événement thromboembolique (dans les 6 mois) nécessitant une anticoagulation qui ne peut être interrompue. Une thrombose veineuse profonde ne mettant pas la vie en danger sous anticoagulation stable dans les 6 mois est autorisée.
7. Saignement gastro-intestinal actif.
8. Une anomalie thyroïdienne préexistante est autorisée à condition que la thyroïde puisse être contrôlée avec des médicaments.
9. Un traitement préalable par radiothérapie (y compris sphères radiomarquées et/ou cybercouteau, embolisation artérielle hépatique (avec ou sans chimiothérapie) ou cyrothérapie/ablation) est autorisé si ces thérapies n'ont pas affecté les zones de maladie mesurable utilisées pour ce protocole.
10. Diabète sucré non contrôlé tel que défini par une HbA1c > 8 % malgré un traitement adéquat.
11. Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée ou de toute autre condition concomitante, y compris psychiatrique, qui limiterait considérablement la capacité de participer en toute sécurité à cette étude.
12. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par nab-sirolimus, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nab-sirolimus. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
13. Chimiothérapie antérieure à base de gemcitabine.
14. Traitement préalable du sarcome avec des inhibiteurs de mTOR.
15. Les populations vulnérables ne seront pas inscrites.