Un ensayo de fase I de combinación de gemcitabina y nab-sirolimus en leiomiosarcomas avanzados o sarcomas avanzados de tejidos blandos con mutaciones o deleciones con pérdida de función de TSC2 o TSC1

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener leiomiosarcoma o sarcoma confirmado histológicamente con mutaciones o deleciones de pérdida de función de TSC2 o TSC1 según las pruebas genómicas estándar de atención.
2. Sarcoma metastásico o irresecable y para el cual no existen medidas curativas estándar o ya no son efectivas. Se requiere una terapia sistémica estándar previa para los participantes con leiomiosarcoma (LMS).
3. Los participantes deben tener una enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm (≥ 2 cm) por radiografía de tórax o como ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico.
4. Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de nab-sirolimus en combinación con gemcitabina en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
5. Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
6. Esperanza de vida > 3 meses, según lo determine el investigador.

7. Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

   i. recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL ii. plaquetas ≥100.000/mcL iii. hemoglobina ≥ 9 g/dl iv. bilirrubina total ≤ 2 x límite superior normal institucional (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x LSN institucional vi. eGFR (calculado por CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Triglicéridos séricos <300 mg/dL viii. Colesterol sérico <350 mg/dL

8. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
9. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
10. Participantes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con una carga viral <400 copias/ml, sin enfermedad que defina IADS dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción y sin inductores o inhibidores de CYP3A4 en el tratamiento antirretroviral.
11. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
12. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o mejor.

13. Se desconocen los efectos del nab-sirolimus en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Se requerirá HCG sérica negativa antes de la administración del fármaco del estudio. Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).

    Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.

    Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico).

    Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

    Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, paciente/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

14. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación o hayan recibido cualquier otro agente en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
2. Participantes que son elegibles para el ensayo PRECISION 1, NCT05103358
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nab-sirolimus o gemcitabina.
4. Uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 7 días previos a recibir la primera dosis de nab-sirolimus. Además, el uso de cualquier sustrato conocido de CYP3A4 con ventana terapéutica estrecha (como fentanilo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfanida) dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis de nab-sirolimus.
5. Participantes con neoplasia maligna concurrente activa.
6. Accidente cerebrovascular o evento tromboembólico reciente (dentro de los 6 meses) que requiera anticoagulación que no pueda interrumpirse. Se permite la trombosis venosa profunda que no pone en peligro la vida con anticoagulación estable dentro de los 6 meses.
7. Sangrado gastrointestinal activo.
8. Se permite una anomalía tiroidea preexistente siempre que la tiroides pueda controlarse con medicamentos.
9. Se permite el tratamiento previo con radioterapia (incluidas esferas radiomarcadas y/o cyberknife, embolización de la arteria hepática (con o sin quimioterapia) o citoterapia/ablación) si estas terapias no afectaron las áreas de enfermedad medible que se utilizan para este protocolo.
10. Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar del tratamiento adecuado.
11. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier otra condición concurrente, incluida la psiquiátrica, que limitaría significativamente la capacidad de participar de forma segura en este estudio.
12. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nab-sirolimus; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nab-sirolimus. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
13. Quimioterapia previa basada en gemcitabina.
14. Tratamiento previo del sarcoma con inhibidores de mTOR.
15. No se inscribirán poblaciones vulnerables.