A gemcitabin és a Nab-Sirolimus kombinációs I. fázisú vizsgálata előrehaladott leiomyosarcomákban vagy előrehaladott lágyszöveti szarkómákban TSC2 vagy TSC1 funkcióvesztési mutációkkal vagy deléciókkal

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőknek szövettanilag igazolt leiomyosarcomával vagy szarkómával kell rendelkezniük TSC2 vagy TSC1 funkcióvesztési mutációkkal vagy deléciókkal, a standard ellátás genomi vizsgálata alapján.
2. Áttétes vagy nem reszekálható szarkóma, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító intézkedések. Egy előzetes szokásos szisztémás terápia szükséges a leiomyosarcomában (LMS) szenvedőknek.
3. A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm (≥ 2 cm) mellkasröntgen vagy ≥ 10 mm (≥ 1 cm) CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján.
4. Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a nab-szirolimusz gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb résztvevőknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
5. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
6. A vizsgáló által meghatározott várható élettartam >3 hónap.

7. A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   én. abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL ii. vérlemezkék ≥100 000/mcL iii. hemoglobin ≥ 9 g/dl iv. összbilirubin ≤ a normál intézményi felső határának (ULN) 2-szerese (kivéve Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek összbilirubinszintjének <3,0 mg/dl-nek kell lennie) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2x intézményi ULN vi. eGFR (CKD-EPI-vel számítva) ≥ 60 ml/perc vii. Szérum triglicerid <300 mg/dl viii. Szérum koleszterin <350 mg/dl

8. Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápia során, ha ez indokolt.
9. Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. Azok a HCV-fertőzött résztvevők, akik jelenleg kezelés alatt állnak, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
10. Humán immundeficiencia vírussal (HIV) szenvedő résztvevők, akiknek a vírusterhelése <400 kópia/ml, a felvételt követő 12 hónapon belül nincs IADS-meghatározó betegség, és az antiretrovirális kezelésben nincsenek CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok.
11. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót.
12. Azoknál a résztvevőknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezniük a szívműködésről a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a próbában, a résztvevőknek 2B vagy jobb osztályúaknak kell lenniük.

13. A nab-szirolimusznak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépéstől kezdve és a vizsgálatban való részvétel idejére. (Lásd: Terhességértékelési szabályzat, MD Anderson intézményi szabályzat # CLN1114). A vizsgálati gyógyszer beadása előtt negatív szérum HCG-re lesz szükség. Ez magában foglalja az összes női résztvevőt a menstruáció kezdete (már 8 éves kortól) és 55 éves kora között, kivéve, ha a résztvevő olyan kizáró tényezőt mutat be, amely a következők egyike lehet:

    Postmenopauzális (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő menstruáció nincs).

    Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében.

    Petefészekelégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban).

    Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.

    A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, vazektómia utáni páciens/partner, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

14. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a résztvevők, akik a beiratkozást megelőző 3 héten belül bármilyen más vizsgáló szert kapnak, vagy kaptak bármilyen más vizsgáló szert.
2. Azok a résztvevők, akik jogosultak a PRECISION 1 próbaverzióra, NCT05103358
3. A nab-szirolimuszhoz vagy a gemcitabinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
4. Erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok alkalmazása a nab-szirolimusz első adagjának beadását megelőző 7 napon belül. Ezenkívül bármely ismert, szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrát (például fentanil, alfentanil, asztemizol, ciszaprid, dihidroergotamin, pimozid, kinidin, terfanid) alkalmazása a nab-szirolimusz első adagjának beadását megelőző 7 napon belül.
5. Aktív egyidejű rosszindulatú daganatos betegek.
6. Legutóbbi stroke vagy tromboembóliás esemény (6 hónapon belül), amely véralvadásgátló kezelést igényel, amelyet nem lehet megszakítani. Nem életveszélyes mélyvénás trombózis 6 hónapon belül stabil antikoaguláns kezelés mellett megengedett.
7. Aktív gyomor-bélrendszeri vérzés.
8. A már meglévő pajzsmirigy-rendellenesség megengedett, feltéve, hogy a pajzsmirigy gyógyszeres kezeléssel szabályozható.
9. Előzetes sugárterápiás kezelés (beleértve a radioaktív izotóppal jelölt gömböket és/vagy kiberkést, májartériás embolizációt (kemoterápiával vagy anélkül) vagy cyroterápiát/ablációt) megengedett, ha ezek a terápiák nem befolyásolták az ebben a protokollban használt mérhető betegség területeit.
10. Kontrollálatlan diabetes mellitus, a HbA1c >8% meghatározása szerint megfelelő terápia ellenére.
11. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség vagy bármely más egyidejű állapot, beleértve a pszichiátriai állapotot is, amely jelentősen korlátozza a vizsgálatban való biztonságos részvétel lehetőségét.
12. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya nab-szirolimusz-kezelése miatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát nab-szirolimusszal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
13. Korábbi gemcitabin alapú kemoterápia.
14. A szarkóma előzetes kezelése mTOR-gátlókkal.
15. A sérülékeny lakosságot nem veszik fel.