Eine Phase-I-Studie zur Kombination von Gemcitabin und Nab-Sirolimus bei fortgeschrittenen Leiomyosarkomen oder fortgeschrittenen Weichteilsarkomen mit TSC2- oder TSC1-Funktionsverlustmutationen oder -Deletionen

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes Leiomyosarkom oder Sarkom mit TSC2- oder TSC1-Funktionsverlustmutationen oder -Deletionen auf der Grundlage genomischer Standardtests haben.
2. Sarkom, das metastasiert oder nicht resezierbar ist und für das es keine Standardheilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Für Teilnehmer mit Leiomyosarkom (LMS) ist eine vorherige systemische Standardtherapie erforderlich.
3. Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit ≥ 20 mm (≥ 2 cm) genau gemessen werden kann Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
4. Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Nab-Sirolimus in Kombination mit Gemcitabin bei Teilnehmern unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
5. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
6. Lebenserwartung von >3 Monaten, wie vom Prüfer festgelegt.

7. Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

   ich. absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL ii. Blutplättchen ≥100.000/mcL iii. Hämoglobin ≥ 9 g/dl iv. Gesamtbilirubin ≤ 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben müssen) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x institutionelle ULN vi. eGFR (berechnet durch CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Serumtriglycerid <300 mg/dl viii. Serumcholesterin <350 mg/dl

8. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
9. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
10. Teilnehmer mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) mit einer Viruslast <400 Kopien/ml, keiner IADS-definierenden Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung und ohne CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren in der antiretroviralen Behandlung.
11. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
12. Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.

13. Die Auswirkungen von Nab-Sirolimus auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer ab dem Zeitpunkt des Studieneintritts und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Vor der Verabreichung des Studienmedikaments ist ein negatives Serum-HCG erforderlich. Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

    Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).

    Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.

    Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren).

    Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

    Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

14. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten oder innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung andere Prüfpräparate erhalten haben.
2. Teilnehmer, die für die PRECISION 1-Studie berechtigt sind, NCT05103358
3. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nab-Sirolimus oder Gemcitabin zurückzuführen sind.
4. Verwendung starker Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 innerhalb der 7 Tage vor der ersten Dosis von Nab-Sirolimus. Zusätzlich die Verwendung aller bekannten CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischen Fenster (wie Fentanyl, Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Terfanid) innerhalb der 7 Tage vor der ersten Dosis von Nab-Sirolimus.
5. Teilnehmer mit aktiver gleichzeitiger Malignität.
6. Kürzlich aufgetretener Schlaganfall oder thromboembolisches Ereignis (innerhalb von 6 Monaten), das eine Antikoagulation erfordert, die nicht unterbrochen werden kann. Eine nicht lebensbedrohliche tiefe Venenthrombose bei stabiler Antikoagulation innerhalb von 6 Monaten ist zulässig.
7. Aktive Magen-Darm-Blutung.
8. Vorbestehende Schilddrüsenanomalien sind zulässig, sofern die Schilddrüse medikamentös kontrolliert werden kann.
9. Eine vorherige Behandlung mit Strahlentherapie (einschließlich radioaktiv markierter Kugeln und/oder Cyberknife, Leberarterienembolisation (mit oder ohne Chemotherapie) oder Kyrotherapie/Ablation) ist zulässig, wenn diese Therapien die für dieses Protokoll verwendeten Bereiche messbarer Krankheit nicht beeinträchtigt haben.
10. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch einen HbA1c >8 % trotz adäquater Therapie.
11. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder eine andere Begleiterkrankung, einschließlich psychiatrischer Erkrankungen, die die Möglichkeit einer sicheren Teilnahme an dieser Studie erheblich einschränken würden.
12. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Nab-Sirolimus besteht. Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nab-Sirolimus behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
13. Vorherige Chemotherapie auf Gemcitabin-Basis.
14. Vorherige Behandlung eines Sarkoms mit mTOR-Inhibitoren.
15. Gefährdete Bevölkerungsgruppen werden nicht eingeschrieben.