Испытание фазы I комбинации гемцитабина и наб-сиролимуса при распространенных лейомиосаркомах или распространенных саркомах мягких тканей с мутациями или делециями TSC2 или TSC1, приводящими к потере функции

Критерии включения:

1. Участники должны иметь гистологически подтвержденную лейомиосаркому или саркому с мутациями или делециями потери функции TSC2 или TSC1 на основании стандартного геномного тестирования.
2. Саркома, которая является метастатической или неоперабельной и для которой стандартные лечебные меры не существуют или больше не эффективны. Участникам с лейомиосаркомой (ЛМС) требуется одна предварительная стандартная системная терапия.
3. У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) размером ≥ 20 мм (≥ 2 см) с помощью рентгенография грудной клетки или ≥ 10 мм (≥ 1 см) с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
4. Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании наб-сиролимуса в сочетании с гемцитабином у участников <18 лет, дети исключены из этого исследования.
5. Статус работоспособности по ECOG ≤ 2 (Карновский ≥ 60%).
6. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев, по данным исследователя.

7. Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   я. абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл ii. тромбоциты ≥100 000/мкл iii. гемоглобин ≥ 9 г/дл iv. общий билирубин ≤ 2 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (кроме пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл) v. АСТ(СГОТ)/АЛТ(SGPT) ≤ 2 x институциональная ВГН vi. рСКФ (рассчитанная с помощью CKD-EPI) ≥ 60 мл/мин vii. Триглицериды сыворотки <300 мг/дл viii. Холестерин сыворотки <350 мг/дл

8. Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
9. Участники, перенесшие в анамнезе инфекцию вируса гепатита С (ВГС), должны были пройти лечение и вылечиться. Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
10. Участники с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с вирусной нагрузкой <400 копий/мл, без заболеваний, определяющих IADS, в течение 12 месяцев после включения и без индукторов или ингибиторов CYP3A4 в антиретровирусном лечении.
11. Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не выявила признаков прогрессирования.
12. Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники должны иметь класс 2B или выше.

13. Влияние наб-сиролимуса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с момента включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Перед введением исследуемого препарата потребуется отрицательный результат на ХГЧ в сыворотке. Сюда входят все участницы женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у участницы нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

    Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).

    Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.

    Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне).

    В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.

    К одобренным методам контроля рождаемости относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, пациент/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы и спермициды. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

14. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

1. Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или получили любой другой исследовательский агент в течение 3 недель до зачисления.
2. Участники, имеющие право на участие в исследовании PRECISION 1, NCT05103358.
3. Аллергические реакции в анамнезе, приписываемые соединениям, схожим по химическому или биологическому составу с наб-сиролимусом или гемцитабином.
4. Применение сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 в течение 7 дней до приема первой дозы наб-сиролимуса. Кроме того, использование любых известных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном (таких как фентанил, альфентанил, астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, пимозид, хинидин, терфанид) в течение 7 дней до приема первой дозы наб-сиролимуса.
5. Участники с активным сопутствующим злокачественным новообразованием.
6. Недавний инсульт или тромбоэмболия (в течение 6 месяцев), требующие антикоагулянтной терапии, которую нельзя прервать. Допускается неопасный для жизни тромбоз глубоких вен на фоне стабильной антикоагулянтной терапии в течение 6 мес.
7. Активное желудочно-кишечное кровотечение.
8. Допускаются ранее существовавшие нарушения функции щитовидной железы при условии, что щитовидную железу можно контролировать с помощью лекарств.
9. Предварительное лечение с помощью лучевой терапии (включая сферы с радиоактивной меткой и/или кибер-нож, эмболизацию печеночных артерий (с химиотерапией или без нее) или циротерапию/абляцию) разрешено, если эти методы лечения не затронули области измеримого заболевания, используемые для этого протокола.
10. Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем HbA1c >8%, несмотря на адекватную терапию.
11. Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого другого сопутствующего состояния, включая психиатрическое, которое значительно ограничивает возможность безопасного участия в этом исследовании.
12. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери наб-сиролимусом. Грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится наб-сиролимусом. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.
13. Предыдущая химиотерапия на основе гемцитабина.
14. Предварительное лечение саркомы ингибиторами mTOR.
15. Уязвимые группы населения не будут зачислены.