Een fase I-onderzoek naar de combinatie van gemcitabine en Nab-Sirolimus bij gevorderde leiomyosarcomen of gevorderde wekedelensarcomen met TSC2- of TSC1-functieverlies-mutaties of -deleties

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten histologisch bevestigd leiomyosarcoom of sarcoom hebben met TSC2- of TSC1-verlies van functiemutaties of deleties op basis van standaard genomische tests.
2. Sarcoom dat metastatisch of niet-reseceerbaar is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Voor deelnemers aan leiomyosarcoom (LMS) is één voorafgaande standaard systemische therapie vereist.
3. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) van ≥ 20 mm (≥ 2 cm) door röntgenfoto van de borstkas of als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat volgens klinisch onderzoek.
4. Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van nab-sirolimus in combinatie met gemcitabine bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
5. ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
6. Levensverwachting van >3 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker.

7. Deelnemers moeten over een adequate orgaan- en beenmergfunctie beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

   i. absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcL ii. bloedplaatjes ≥100.000/mcL iii. hemoglobine ≥ 9 g/dl iv. totaal bilirubine ≤ 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x institutionele ULN vi. eGFR (berekend met CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Serumtriglyceride <300 mg/dl viii. Serumcholesterol <350 mg/dl

8. Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
9. Deelnemers met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
10. Deelnemers met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) met een virale lading <400 kopieën/ml, geen IADS-definiërende ziekte binnen 12 maanden na inschrijving, en geen CYP3A4-inductoren of -remmers in de antiretrovirale behandeling.
11. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
12. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze proef in aanmerking te komen, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.

13. De effecten van nab-sirolimus op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment dat zij aan het onderzoek deelnemen en gedurende de duur van hun deelname aan het onderzoek. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel beleid nr. CLN1114). Negatief serum-HCG is vereist vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, die een van de volgende kan zijn:

    Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).

    Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.

    Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in het menopauzebereik).

    Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

    Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

14. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die binnen 3 weken voorafgaand aan de inschrijving andere onderzoeksagentia ontvangen of een ander onderzoeksagent hebben ontvangen.
2. Deelnemers die in aanmerking komen voor de PRECISION 1-studie, NCT05103358
3. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nab-sirolimus of gemcitabine.
4. Gebruik van sterke remmers en inductoren van CYP3A4 binnen de 7 dagen vóór ontvangst van de eerste dosis nab-sirolimus. Bovendien, gebruik van alle bekende CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster (zoals fentanyl, alfentanil, astemizol, cisapride, dihydroergotamine, pimozide, kinidine, terfanide) binnen de 7 dagen voorafgaand aan ontvangst van de eerste dosis nab-sirolimus.
5. Deelnemers met actieve gelijktijdige maligniteit.
6. Recente beroerte of trombo-embolische gebeurtenis (binnen 6 maanden) waarvoor antistolling nodig is die niet kan worden onderbroken. Niet-levensbedreigende diepe veneuze trombose met stabiele antistolling binnen 6 maanden is toegestaan.
7. Actieve gastro-intestinale bloedingen.
8. Een reeds bestaande schildklierafwijking is toegestaan, op voorwaarde dat de schildklier met medicijnen onder controle kan worden gehouden.
9. Voorafgaande behandeling met radiotherapie (inclusief radiogelabelde bollen en/of cyberknife, hepatische arteriële embolisatie (met of zonder chemotherapie) of cyrotherapie/ablatie) is toegestaan ​​als deze therapieën geen invloed hebben gehad op de meetbare ziektegebieden die voor dit protocol worden gebruikt.
10. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie.
11. Bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of een andere gelijktijdige aandoening, inclusief psychiatrische aandoeningen, die de mogelijkheid om veilig aan dit onderzoek deel te nemen aanzienlijk zou beperken.
12. Zwangere vrouwen worden van dit onderzoek uitgesloten omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met nab-sirolimus. De borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nab-sirolimus. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
13. Eerdere op gemcitabine gebaseerde chemotherapie.
14. Eerdere behandeling van sarcoom met mTOR-remmers.
15. Kwetsbare bevolkingsgroepen worden niet ingeschreven.