Fáze I studie kombinace gemcitabinu a nab-sirolimu u pokročilých leiomyosarkomů nebo pokročilých sarkomů měkkých tkání s TSC2 nebo TSC1 mutacemi nebo delecemi ztráty funkce

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít histologicky potvrzený leiomyosarkom nebo sarkom s mutacemi nebo delecemi ztráty funkce TSC2 nebo TSC1 na základě standardního genomického testování.
2. Sarkom, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná. U účastníků leiomyosarkomu (LMS) je vyžadována jedna předchozí standardní systémová terapie.
3. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥ 20 mm (≥ 2 cm) pomocí rentgen hrudníku nebo jako ≥ 10 mm (≥ 1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření.
4. Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití nab-sirolimu v kombinaci s gemcitabinem u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
5. Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %,).
6. Očekávaná délka života > 3 měsíce, jak určil zkoušející.

7. Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   i. absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL ii. krevní destičky ≥100 000/mcl iii. hemoglobin ≥ 9 g/dl iv. celkový bilirubin ≤ 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x ústavní ULN vi. eGFR (vypočteno pomocí CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Sérové ​​triglyceridy <300 mg/dl viii. Sérový cholesterol < 350 mg/dl

8. U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
9. Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
10. Účastníci s virem lidské imunodeficience (HIV) s virovou náloží < 400 kopií/ml, bez onemocnění definujícího IADS do 12 měsíců od zařazení a bez induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 v antiretrovirové léčbě.
11. Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
12. Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.

13. Účinky nab-sirolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od okamžiku vstupu do studie a po dobu účasti ve studii. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Před podáním studovaného léku bude vyžadován negativní sérový HCG. To zahrnuje všechny účastnice ženského pohlaví od začátku menstruace (již ve věku 8 let) do 55 let, pokud účastnice nepředloží příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).

    Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.

    Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí).

    Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

    Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, pacient/partner po vazektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

14. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty nebo obdrželi jakékoli jiné vyšetřovací agenty do 3 týdnů před registrací.
2. Účastníci, kteří mají nárok na zkušební verzi PRECISION 1, NCT05103358
3. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nab-sirolimus nebo gemcitabin.
4. Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 během 7 dnů před podáním první dávky nab-sirolimu. Navíc použití jakýchkoli známých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (jako je fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, chinidin, terfanid) během 7 dnů před podáním první dávky nab-sirolimu.
5. Účastníci s aktivním souběžným maligním onemocněním.
6. Nedávná cévní mozková příhoda nebo tromboembolická příhoda (do 6 měsíců) vyžadující antikoagulační léčbu, kterou nelze přerušit. Při stabilní antikoagulaci do 6 měsíců je povolena život neohrožující hluboká žilní trombóza.
7. Aktivní gastrointestinální krvácení.
8. Preexistující abnormalita štítné žlázy je povolena za předpokladu, že štítnou žlázu lze kontrolovat léky.
9. Předchozí léčba radioterapií (včetně radioaktivně značených kuliček a/nebo kybernetického nože, jaterní arteriální embolizace (s chemoterapií nebo bez ní) nebo cyroterapie/ablace) je povolena, pokud tyto terapie neovlivnily oblasti měřitelného onemocnění používané pro tento protokol.
10. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě.
11. Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli jiném souběžném stavu, včetně psychiatrického, který by významně omezoval možnost bezpečné účasti v této studii.
12. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek nab-sirolimem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nab-sirolimem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
13. Předchozí chemoterapie založená na gemcitabinu.
14. Předchozí léčba sarkomu inhibitory mTOR.
15. Zranitelné skupiny nebudou registrovány.