En fas I-studie av kombinationsgemcitabin och Nab-Sirolimus i avancerade leiomyosarkom eller avancerade mjukdelssarkom med TSC2- eller TSC1-funktionsbortfallsmutationer eller deletioner

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat leiomyosarkom eller sarkom med TSC2- eller TSC1-förlust av funktionsmutationer eller deletioner baserat på standard-of-care genomisk testning.
2. Sarkom som är metastaserande eller icke-opererbart och för vilket standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva. En tidigare standard systemisk terapi krävs för deltagare i leiomyosarkom (LMS).
3. Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodala lesioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med röntgen av thorax eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med CT-skanning, MRI eller skjutmått genom klinisk undersökning.
4. Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av nab-sirolimus i kombination med gemcitabin hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
5. ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
6. Förväntad livslängd på >3 månader, som fastställts av utredaren.

7. Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   i. absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL ii. trombocyter ≥100 000/mcL iii. hemoglobin ≥ 9 gm/dL iv. total bilirubin ≤ 2 x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha total bilirubin < 3,0 mg/dL) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x institutionell ULN vi. eGFR (beräknat med CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Serumtriglycerid <300 mg/dL viii. Serumkolesterol <350 mg/dL

8. För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat.
9. Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande är på behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
10. Deltagare med humant immunbristvirus (HIV) med en virusmängd <400 kopior/ml, ingen IADS-definierande sjukdom inom 12 månader efter inskrivningen och inga CYP3A4-inducerare eller hämmare i den antiretrovirala behandlingen.
11. Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression.
12. Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.

13. Effekterna av nab-sirolimus på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från tidpunkten för studiestart och under hela studiedeltagandet. (Se policy för graviditetsbedömning MD Anderson institutionella policy # CLN1114). Negativt serum-HCG kommer att krävas före administrering av studieläkemedlet. Detta inkluderar alla kvinnliga deltagare, mellan menstruationsstart (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte deltagaren uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara något av följande:

    Postmenopausal (ingen mens på mer än eller lika med 12 månader i följd).

    Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och estradiol i klimakteriet).

    Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

    Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Patient/Partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

14. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare som tar emot andra undersökningsombud eller har fått något annat undersökningsombud inom 3 veckor före registreringen.
2. Deltagare som är berättigade till PRECISION 1-provet, NCT05103358
3. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nab-sirolimus eller gemcitabin.
4. Användning av starka hämmare och inducerare av CYP3A4 inom 7 dagar före mottagning av den första dosen av nab-sirolimus. Använd dessutom alla kända CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt fönster (såsom fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, terfanid) inom 7 dagar före mottagande av den första dosen av nab-sirolimus.
5. Deltagare med aktiv samtidig malignitet.
6. Nylig stroke eller tromboembolisk händelse (inom 6 månader) som kräver antikoagulering som inte kan avbrytas. Icke-livshotande djup ventrombos på stabil antikoagulering inom 6 månader är tillåten.
7. Aktiv gastrointestinal blödning.
8. Redan existerande avvikelser i sköldkörteln är tillåtna förutsatt att sköldkörteln kan kontrolleras med medicin.
9. Tidigare behandling med strålbehandling (inklusive radiomärkta sfärer och/eller cyberkniv, hepatisk arteriell embolisering (med eller utan kemoterapi) eller cyroterapi/ablation) är tillåten om dessa terapier inte påverkade de områden med mätbar sjukdom som används för detta protokoll.
10. Okontrollerad diabetes mellitus enligt definition av HbA1c >8 % trots adekvat behandling.
11. Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller andra samtidiga tillstånd, inklusive psykiatriska, som avsevärt skulle begränsa möjligheten att delta på ett säkert sätt i denna studie.
12. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med nab-sirolimus, amning bör avbrytas om mamman behandlas med nab-sirolimus. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
13. Tidigare gemcitabinbaserad kemoterapi.
14. Tidigare behandling av sarkom med mTOR-hämmare.
15. Utsatta befolkningsgrupper kommer inte att registreras.