Uno studio di fase I sulla combinazione gemcitabina e Nab-Sirolimus nei leiomiosarcomi avanzati o nei sarcomi avanzati dei tessuti molli con mutazioni o delezioni con perdita di funzione TSC2 o TSC1

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere leiomiosarcoma o sarcoma confermato istologicamente con mutazioni o delezioni con perdita di funzione TSC2 o TSC1 sulla base di test genomici standard di cura.
2. Sarcoma metastatico o non resecabile e per il quale non esistono o non sono più efficaci misure curative standard. Per i partecipanti al leiomiosarcoma (LMS) è necessaria una precedente terapia sistemica standard.
3. I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm (≥ 2 cm) entro radiografia del torace o ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
4. Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di nab-sirolimus in combinazione con gemcitabina nei partecipanti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
5. Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%,).
6. Aspettativa di vita > 3 mesi, come determinato dallo sperimentatore.

7. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   io. conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL ii. piastrine ≥100.000/μL iii. emoglobina ≥ 9 g/dl iv. bilirubina totale ≤ 2 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x ULN istituzionale vi. eGFR (calcolato mediante CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Trigliceridi sierici <300 mg/dL viii. Colesterolo sierico <350 mg/dl

8. Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
9. I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
10. Partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale <400 copie/ml, nessuna malattia che definisca la IADS entro 12 mesi dall'arruolamento e nessun induttore o inibitore del CYP3A4 nel trattamento antiretrovirale.
11. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
12. I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per poter beneficiare di questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.

13. Gli effetti di nab-sirolimus sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) dal momento dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Prima della somministrazione del farmaco in studio sarà richiesto un HCG sierico negativo. Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).

    Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.

    Insufficienza ovarica (ormone follicolo stimolante ed estradiolo nell'intervallo della menopausa).

    Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

    I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto qualsiasi altro agente sperimentale entro 3 settimane prima dell'iscrizione.
2. Partecipanti idonei allo studio PRECISION 1, NCT05103358
3. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nab-sirolimus o gemcitabina.
4. Uso di potenti inibitori e induttori del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di nab-sirolimus. Inoltre, uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come fentanil, alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, terfanide) entro i 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di nab-sirolimus.
5. Partecipanti con tumori maligni concomitanti attivi.
6. Ictus recente o evento tromboembolico (entro 6 mesi) che richiede una terapia anticoagulante che non può essere interrotta. È consentita una trombosi venosa profonda non pericolosa per la vita in terapia anticoagulante stabile entro 6 mesi.
7. Emorragia gastrointestinale attiva.
8. Sono ammesse anomalie tiroidee preesistenti a condizione che la tiroide possa essere controllata con farmaci.
9. Un precedente trattamento con radioterapia (comprese sfere radiomarcate e/o cyberknife, embolizzazione dell'arteria epatica (con o senza chemioterapia) o ciroterapia/ablazione) è consentito se queste terapie non hanno influenzato le aree di malattia misurabile utilizzate per questo protocollo.
10. Diabete mellito non controllato definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata.
11. Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o qualsiasi altra condizione concomitante, inclusa quella psichiatrica, che limiterebbe significativamente la capacità di partecipare in sicurezza a questo studio.
12. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nab-sirolimus; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nab-sirolimus. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
13. Precedente chemioterapia a base di gemcitabina.
14. Precedente trattamento del sarcoma con inibitori di mTOR.
15. Le popolazioni vulnerabili non saranno arruolate.