En fase I-studie av kombinasjonsgemcitabin og Nab-Sirolimus i avanserte leiomyosarkomer eller avanserte bløtvevssarkomer med TSC2 eller TSC1 tap av funksjonsmutasjoner eller slettinger

Inklusjonskriterier:

1. Deltakerne må ha histologisk bekreftet leiomyosarkom eller sarkom med TSC2 eller TSC1 tap av funksjonsmutasjoner eller delesjoner basert på standard-of-care genomisk testing.
2. Sarkom som er metastatisk eller ikke-opererbart og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. Én tidligere standard systemisk terapi er nødvendig for deltakere i leiomyosarkom (LMS).
3. Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med røntgen av thorax eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
4. Alder ≥18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av nab-sirolimus i kombinasjon med gemcitabin hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
5. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
6. Forventet levealder på >3 måneder, bestemt av etterforskeren.

7. Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   Jeg. absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL ii. blodplater ≥100 000/mcL iii. hemoglobin ≥ 9 gm/dL iv. total bilirubin ≤ 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha total bilirubin < 3,0 mg/dL) v. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2 x institusjonell ULN vi. eGFR (beregnet av CKD-EPI) ≥ 60 ml/min vii. Serum triglyserid <300 mg/dL viii. Serumkolesterol <350 mg/dL

8. For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
9. Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
10. Deltakere med humant immunsviktvirus (HIV) med en virusmengde <400 kopier/ml, ingen IADS-definerende sykdom innen 12 måneder etter påmelding, og ingen CYP3A4-induktorer eller -hemmere i den antiretrovirale behandlingen.
11. Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon.
12. Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.

13. Effekten av nab-sirolimus på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra tidspunktet for studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. (Se retningslinjer for graviditetsvurdering MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Negativt serum-HCG vil være nødvendig før administrasjon av studiemedisin. Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre deltakeren presenterer en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

    Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).

    Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen).

    Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

    Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Pasient/Partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

14. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler eller har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 3 uker før påmelding.
2. Deltakere som er kvalifisert for PRECISION 1-prøven, NCT05103358
3. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nab-sirolimus eller gemcitabin.
4. Bruk av sterke hemmere og induktorer av CYP3A4 innen 7 dager før første dose av nab-sirolimus. I tillegg, bruk av alle kjente CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu (som fentanyl, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, terfanid) innen 7 dager før du mottar den første dosen av nab-sirolimus.
5. Deltakere med aktiv samtidig malignitet.
6. Nylig hjerneslag eller tromboembolisk hendelse (innen 6 måneder) som krever antikoagulasjon som ikke kan avbrytes. Ikke-livstruende dyp venetrombose ved stabil antikoagulasjon innen 6 måneder er tillatt.
7. Aktiv gastrointestinal blødning.
8. Eksisterende skjoldbruskkjertelavvik er tillatt forutsatt at skjoldbruskkjertelen kan kontrolleres med medisiner.
9. Tidligere behandling med strålebehandling (inkludert radiomerkede sfærer og/eller cyberkniv, leverarteriell embolisering (med eller uten kjemoterapi) eller cyroterapi/ablasjon) er tillatt dersom disse terapiene ikke påvirket områdene med målbar sykdom som brukes for denne protokollen.
10. Ukontrollert diabetes mellitus som definert av HbA1c >8 % til tross for adekvat behandling.
11. Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom eller andre samtidige tilstander, inkludert psykiatriske, som i betydelig grad vil begrense muligheten til å delta trygt i denne studien.
12. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med nab-sirolimus, amming bør avbrytes hvis mor behandles med nab-sirolimus. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
13. Tidligere gemcitabinbasert kjemoterapi.
14. Tidligere behandling av sarkom med mTOR-hemmere.
15. Sårbare befolkningsgrupper vil ikke bli registrert.