進行性肝細胞癌に対するWGI-0301とソラフェニブの併用の第2相試験

包含基準:

1. インフォームドコンセントに署名した日の年齢が 18 歳以上、男性または女性。
2. 署名されたインフォームドコンセントを提供することに自発的に同意し、プロトコルのあらゆる側面に従う意思と能力があります。
3. 組織学的または細胞学的にHCCの診断が確認された。 HCC の診断は、2 cm を超える病変に対しては造影剤を使用するダイナミック コントラスト増強 MRI またはヘリカル マルチ検出器 CT スキャンのいずれかによって、または病変に対して両方のモダリティによって、動脈血行亢進および静脈/後期ウォッシュアウトの X 線学的特徴が存在する場合、生検なしで行うことができます。 １～２センチくらい。
4. バルセロナクリニック肝がん（BCLC） 局所療法では修正できない両葉関与および浸潤性を伴うステージ C または BCLC ステージ B（BCLC 分類は付録 7、セクション 14.7 を参照）。
5. ステージ 1 のみ: 少なくとも最初の標準治療の失敗 (画像によって病気の進行が確認された) または不耐症で、これまでの全身治療の回数に制限はない。
6. ステージ 2 のみ: 患者は、抗 PD-1/PD-L1 による全身免疫療法を 1 回だけ前に受けた後、他覚的 X 線検査で疾患の進行または不耐症が認められる必要があります (不耐症とは、毒性のため 28 日以上の治療後に現在中止されていると定義されます)。 mAb を単独療法として投与するか、他のチェックポイント阻害剤や他の療法と組み合わせて投与する（手術、高周波アブレーション、経動脈化学塞栓術などの局所領域療法の以前の使用も許可されますが、これらの療法後の進行が記録されている場合は全身療法としてカウントされません）。最後の治療から 4 週間以上経過している）。
7. 添付文書および臨床判断に従って研究者が判断したとおり、ソラフェニブによる治療の適格である。
8. -試験介入の最初の投与前の7日以内に東部協力腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）が0または1である。
9. 患者は、研究者によって決定されたRECIST 1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変を有していなければならず、それが経動脈化学塞栓術、動脈内化学療法、エタノール、または高周波アブレーションを含む局所または領域療法の標的になっていない。以前に治療した病変内またはそれに隣接する腫瘍進行の新たな領域は、放射線科医が明らかに測定できる場合には許容されます。

10. ステージ 2 のみ: 患者は、以下の基準をすべて満たす mRECIST による少なくとも 1 つの標的病変を持っている必要があります。

    • この病変は、RECIST 1.1 測定可能な病変として分類できます。
    • 病変は繰り返し測定に適しています。
    • この病変は、造影CTまたはMRIで腫瘍内動脈の強調を示します。
11. 治験責任医師の判断による平均余命は12週間以上。
12. 脱毛症（任意のグレード）およびグレード2の末梢神経障害を除き、有害事象が臨床的に有意ではない、および/または支持療法の有無にかかわらず安定している場合を除き、以前の治療に関連した毒性からグレード1以下（CTCAE V5.0）までの回復。
13. 新たに取得された組織サンプルと保存された組織サンプルにおけるバイオマーカー評価の臨床的有用性の評価をサポートするために、保存された組織サンプルの収集が要求されます（利用可能な場合）。ただし、組織サンプルが採取できない場合、または分析に不十分な場合は、被験者の研究への参加が妨げられることはありません。

14. 患者は以下に定義されている適切な臓器機能を持っていなければなりません（検体は研究介入の開始前7日以内に収集されなければなりません）。

    • Child-Pugh 肝機能クラス A (セクション 14.6 の付録 6 を参照)
    • ASTまたはALT ≤ 5.0 × ULNおよび総ビリルビン ≤ 2 × ULN
    • 血清アルブミン ≥ 2.8 g/dL
    • クレアチニンクリアランス (CrCL) ≥ 40 ml/分 (Cockcroft-Gault 式: CrCL (mL/min) = [140 歳 (年)] × 体重 (Kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ ×女性被験者の場合は 0.85})
    • 国際正規化比 (INR) ≤ 2.0 (ワルファリン療法を除く)
    • ヘモグロビン ≥ 8.5 g/dL、好中球絶対数 > 1000/mm3、血小板数 ≥ 60,000/mm3 (14 日以内の輸血、血液製剤、または顆粒球コロニー刺激因子の摂取は禁止、エリスロポエチンまたはダルベポエチン α で補正は許可されます)

15. B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) に感染している方は、以下の基準を満たしている場合に参加が許可されます。

    • HBV-HCC：回復したHBV感染（検出可能なHBV表面抗体、検出可能なHBVコア抗体、検出不可能なHBV DNA、および検出不可能なHBV表面抗原によって証明される）または慢性HBV感染（検出可能なHBV表面抗原またはHBV DNAによって証明される）。 慢性HBV感染症を患っている被験者は、HBV DNAが500 IU/mL未満であり、抗ウイルス療法を受けていなければなりません。 活動性または制御されていない臨床的に重篤なHBV感染症は除外されます。
    • HCV-HCC: 安定または回復した HCV 感染 (検出可能な HCV RNA または抗体によって証明される)。
16. 以下を除き、悪性腫瘍の既往歴は認められません：適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、適切に治療され、研究者の臨床判断により患者が現在完全寛解状態にあるステージ I または II のがん。
17. 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の最初の投与を受ける前の3日以内に尿または血清の妊娠が陰性でなければならず、インフォームドコンセントに署名した時から最後の投与後6か月まで、認められた非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません研究薬の。 このプロトコルで治療を受けるか登録された男性は、研究前に適切な避妊を行うか、研究参加期間中および研究薬投与完了後3か月間は外科的に無菌であることにも同意しなければなりません。 議定書で承認された非常に効果的な避妊薬の組み合わせ方法については、付録 1 を参照してください。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の患者、または予測される研究期間内に子供を妊娠または父親になることが予想される患者。
2. 線維層状癌または混合型肝細胞胆管癌。
3. HCCによる主要門脈または大静脈の完全閉塞（主要門脈は、脾臓静脈と上腸間膜静脈の結合部と左右の静脈への最初の分岐点の間の門脈の一部として定義されます）。
4. -研究介入の最初の投与前の4週間以内に大手術。
5. 以前にWGI-0301類似薬、リポソーム薬、または関連賦形剤の成分に対するアレルギーまたは過敏症が確認されている。
6. 以前にソラフェニブまたは類似薬の成分に対するアレルギーまたは過敏症が確認されたことがある。
7. ステージ2のみ：ソラフェニブ療法またはAKT-PI3K経路を標的とする薬剤による治療を受けている。
8. -現在治験に参加して治験を受けている、または治験薬の治験に参加して治験治療を受けているか、治験介入の初回投与前の4週間以内に治験機器を使用している。
9. -初回投与前6週間以内の肝臓への局所領域療法（TACE、放射線療法、高周波アブレーション、マイクロ波を含むがこれらに限定されない）（初回投与の少なくとも2週間前に完了した骨の痛みを軽減する緩和的放射線療法を除く）。
10. -治験介入の初回投与前の12日以内に、強力なCYP3A4誘導剤（セクション14.3の付録3を参照）を併用している患者。 さらに、FDAの医薬品開発と薬物相互作用、基質、阻害剤、および誘導物質の表に基づくトランスポーター、またはアパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、リファンピン、St.ジョンの麦汁。 FDAの医薬品開発と薬物相互作用、基質、阻害剤、および誘導剤の表に基づいてトランスポーターの強力な阻害剤を使用している患者。
11. 臨床的に重大な糖代謝異常（例：治療を必要とする1型糖尿病または2型糖尿病の患者、またはヘモグロビンA1c（HbA1c）≧8.0％の患者）。

12. 以下を含む臨床的に重大な心血管疾患：

    • -最適な治療にもかかわらず、複数回の測定で収縮期>150mmHgまたは拡張期>90mmHgと定義される制御されていない慢性高血圧症（登録前の3回の血圧測定値の平均が150未満である場合、研究参加前の血圧薬物療法の開始または調整は許可されます） 90mmHg）。
    • スクリーニング来院時の2回の連続測定で収縮期血圧<90mmHgまたは平均動脈圧<65mmHgによって示される低血圧。
    • NYHAクラスIIIまたはIV うっ血性心不全、心筋梗塞または脳卒中、不安定狭心症、心嚢液貯留（心エコー検査で確認された微量の心嚢液貯留を除く）、または初回投与前6か月以内の左心室駆出率が45％未満。
    • 原発性心筋症（例、拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、不定型心筋症）。
    • 徐脈（心血管疾患の既知の既往歴、および安静時の身体検査または心拍数<50bpmを示す心電図）、またはQTcF≧470ミリ秒を示すスクリーニングECG、最初の異常なQTcFについては30分間隔で2回の再検査が必要で、平均3回の再検査が必要でした。または、心室細動、心房細動、持続性心室頻拍、第 2 度または第 3 度房室ブロック、トルサード ド ポワントなどを含むがこれらに限定されない、さらなる治療を必要とする重度の不整脈がある。

13. 以下を含む臨床的に重大な胃腸疾患：

    • 嚥下困難、吸収不良、またはその他の慢性胃腸疾患の病歴、または試験製品のコンプライアンスおよび/または吸収を妨げる可能性のある状態
    • 初回投与前6か月以内の胃腸穿孔および/または瘻孔腹腔内膿瘍または腸閉塞
    • -初回投与前6か月以内の臨床的に重大な胃出血（画像検査で食道および胃静脈瘤が存在する場合は患者を登録できるが、初回投与前6か月以内に出血事象や入院医療介入が発生していない）

14. 以下のような臨床的に重大な出血リスクがあります。

    • 既知の遺伝性または後天性の出血または血栓傾向（例：遺伝性出血性毛細血管拡張症またはフォンヴィレブランド病）
    • スクリーニング前3か月以内の喀血（小さじ1/2超の真っ赤な血）や胃腸出血などの出血症状
    • 初回投与前10日以内の血栓溶解薬
    • 不安定な抗凝固剤レジメンおよび/または用量で抗凝固剤療法（抗凝固剤、抗血小板など）を受けている（中心静脈カテーテルの開存性維持のためのヘパリンナトリウムを除く）
15. 固形臓器移植の歴史。
16. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患、または治験介入の初回投与前の7日以内に全身性ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。
17. 研究を妨げる可能性がある既知の活動性または制御されていない感染症。
18. 制御されていない腹水または胸水が繰り返し排液を必要としている（調査者の判断）。
19. -HCC以外の新生物の過去または現在の病歴。ただし、治癒治療された非黒色腫皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、または治癒治療され、少なくとも3年間疾患の証拠がない他の癌を除く。
20. 症候性または未治療の既知の中枢神経系 (CNS) または脳転移。
21. 現段階での薬物乱用または中毒の病歴。
22. 治験責任医師の見解において、対象者が治験に参加する能力を妨げたり、対象者を不当な危険にさらしたり、データの解釈を複雑にしたりするその他の条件や理由を対象者が有している場合。