Fas 2-studie av WGI-0301 i kombination med sorafenib för avancerad HCC

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke, man eller kvinna.
2. Går frivilligt med på att ge undertecknat informerat samtycke och är villiga och kan följa alla aspekter av protokollet.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HCC. Diagnos av HCC kan ställas utan biopsi om radiografiska kännetecken för arteriell hypervaskularitet och venös/sen fasuttvättning förekommer genom antingen dynamisk kontrastförstärkt MRI eller helix multidetektor CT-skanning med kontrast för en lesion > 2 cm, eller av båda modaliteterna för en lesion 1~2 cm.
4. Barcelona Clinic levercancer (BCLC) Stadium C eller BCLC stadium B med bilobar involvering och infiltrativ natur som inte kan ändras för lokal terapi (BCLC-klassificering se bilaga 7, avsnitt 14.7).
5. Endast steg 1: Minst första linjens standardbehandlingsmisslyckande (sjukdomsprogression bekräftad genom bildbehandling) eller intolerans utan begränsning av antalet tidigare rader av systemisk behandling.
6. Endast steg 2: Patienter måste ha objektiv radiografisk sjukdomsprogression eller intolerans (intolerans definieras som för närvarande avbruten efter ≥28 dagars behandling på grund av toxicitet) efter endast en tidigare linje av systemisk immunterapibehandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb administrerat antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier (tidigare lokoregional terapi som kirurgi, radiofrekvensablation eller transarteriell kemoembolisering är också tillåtna men räknas inte som systemisk terapi, förutsatt att progression har dokumenterats efter dessa terapier, och ≥4 veckor har förflutit sedan den senaste behandlingen).
7. Kvalificerad för behandling med Sorafenib, som fastställts av utredare enligt bipacksedeln och klinisk bedömning.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1 inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
9. Patienter måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 som fastställts av utredaren, och som inte har varit målet för lokal eller regional terapi inklusive transarteriell kemoembolisering, intraarteriell kemoterapi, etanol eller radiofrekvensablation; ett nytt område med tumörprogression inom eller intill en tidigare behandlad lesion, om det klart kan mätas av en radiolog, är acceptabelt.

10. Endast steg 2: Patienter måste ha minst en målskada enligt mRECIST som uppfyller alla följande kriterier:

    • Lesionen kan klassificeras som en RECIST 1.1 mätbar lesion.
    • Lesionen är lämplig för upprepad mätning.
    • Lesionen visar intratumoral arteriell förbättring på kontrastförstärkt CT eller MRI.
11. Förväntad livslängd enligt Utredarens bedömning > 12 veckor.
12. Återhämtning till ≤ grad 1 (CTCAE V5.0) från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar såvida inte biverkningarna är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila med eller utan stödjande behandling, förutom alopeci (valfri grad) och grad 2 perifer neuropati.
13. Insamling av ett arkiverat vävnadsprov kommer att begäras (där tillgängligt) för att stödja utvärderingen av den kliniska nyttan av biomarkörbedömning i nyligen erhållna kontra arkiverade vävnadsprover; dock kommer en försöksperson inte att hindras från att delta i studien om vävnadsprovet inte är tillgängligt för insamling eller på annat sätt är otillräckligt för analys.

14. Patienterna måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan (prover måste tas inom 7 dagar före start av studieintervention):

    • Child-Pugh leverfunktionsklass A (se bilaga 6 i avsnitt 14.6)
    • AST eller ALAT ≤ 5,0 × ULN och totalt bilirubin ≤ 2 × ULN
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
    • Kreatininclearance (CrCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gaults formel: CrCL (mL/min) = [140-ålder(år)] × kroppsvikt (Kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 för kvinnliga ämnen})
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 2,0 (förutom för warfarinbehandling)
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolut neutrofilantal > 1000/mm3, trombocytantal ≥ 60 000/mm3 (ingen blodtransfusion eller blodprodukter eller granulocytkolonistimulerande faktor inom 14 dagar, korrigerad med erytropoietin eller darbepoetin α är tillåtna)

15. Deltagare med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion kommer att tillåtas om de uppfyller följande kriterier:

    • HBV-HCC: Upplöst HBV-infektion (vilket framgår av detekterbar HBV-ytantikropp, detekterbar HBV-kärnantikropp, odetekterbart HBV-DNA och odetekterbart HBV-ytantigen) eller kronisk HBV-infektion (vilket framgår av detekterbart HBV-ytantigen eller HBV-DNA). Patienter med kronisk HBV-infektion måste ha HBV-DNA < 500 IE/ml och måste ha antiviral behandling. Aktiva eller okontrollerade kliniskt allvarliga HBV-infektioner är uteslutna.
    • HCV-HCC: Stabil eller löst HCV-infektion (vilket framgår av detekterbart HCV-RNA eller antikropp).
16. Ingen annan tidigare malignitet är tillåten förutom följande: adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, adekvat behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission enligt utredarnas kliniska bedömning.
17. Kvinnor i fertil ålder måste ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 3 dagar innan de får den första dosen av studiemedicin och måste använda accepterade mycket effektiva preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, eller vara kirurgiskt sterila, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet. Se bilaga 1 för protokollgodkända mycket effektiva metoder för preventivmedelskombinationer.

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande patienter eller som förväntar sig att bli gravida eller få barn inom den beräknade varaktigheten av studien.
2. Fibrolamellärt karcinom eller blandat hepatocellulärt kolangiokarcinom.
3. Fullständig ocklusion av den stora portalvenen eller vena cava på grund av HCC (Den stora portalvenen definieras som delen av portalvenen mellan föreningen av mjältvenerna och mesenteriska venerna superior och den första bifurkationen i vänster och höger ven).
4. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
5. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i WGI-0301 liknande läkemedel eller liposomala läkemedel eller relaterade hjälpämnen.
6. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i Sorafenib eller liknande läkemedel.
7. Endast steg 2: Fick tidigare behandling med sorafenib eller andra medel som riktade sig till AKT-PI3K-vägen.
8. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
9. Lokoregional behandling av levern inom 6 veckor före den första dosen, inklusive men inte begränsat till TACE, strålbehandling, radiofrekvensablation, mikrovågsugn (förutom palliativ strålbehandling för bensmärta som avslutades minst 2 veckor före den första dosen).
10. Patienter på samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare (se bilaga 3 i avsnitt 14.3) inom 12 dagar före den första dosen av studieintervention. Dessutom kan patient som använder transportörer baserade på FDA-läkemedelsutveckling och läkemedelsinteraktioner, tabell över substrat, hämmare och inducerare, eller starka inducerare av transportör, P-gp, inklusive apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, St. johannesört. Patient som använder starka inhibitorer av transportörer baserat på FDA-läkemedelsutveckling och läkemedelsinteraktioner, Tabell över substrat, hämmare och inducerare.
11. Kliniskt signifikanta avvikelser i glukosmetabolismen (t.ex. patienter med diabetes mellitus typ1 eller diabetes mellitus typ 2 som behöver behandling, eller de med hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8,0 %.

12. kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

    • Okontrollerad kronisk hypertoni definierad som systolisk > 150 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg vid mer än en mätning trots optimal terapi (initiering eller justering av BP-medicinering före studiestart är tillåten förutsatt att medelvärdet av 3 BP-avläsningar före inskrivning är < 150/ 90 mmHg).
    • Hypotension som indikeras av systoliskt blodtryck < 90 mmHg eller medelartärtryck < 65 mmHg vid 2 på varandra följande mätningar vid screeningbesöket.
    • NYHA klass III eller IV Kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt eller stroke, instabil angina pectoris, perikardutgjutning (exklusive spår av perikardiell utgjutning identifierad med ekokardiografi) eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 45 % inom 6 månader före den första dosen.
    • Primär kardiomyopati (t.ex. dilaterad kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, obestämd kardiomyopati).
    • Bradykardi (känd historia av kardiovaskulär sjukdom och antingen fysisk undersökning i vila eller elektrokardiogram som indikerar hjärtfrekvens < 50 slag/min), eller screening-EKG som indikerar QTcF ≥ 470 msek, 2 omtester med 30 minuters intervall krävdes för den första onormala QTcF, och 3 medelvärde värden togs, eller så finns det allvarlig arytmi som kräver ytterligare behandling, inklusive men inte begränsat till ventrikelflimmer, förmaksflimmer, ihållande ventrikulär takykardi, andra eller tredje gradens atrioventrikulära block, torsades de pointes, etc.

13. Kliniskt signifikanta gastrointestinala störningar inklusive:

    • Anamnes med svårigheter att svälja, malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller tillstånd som kan hindra överensstämmelse och/eller absorption av de testade produkterna
    • Gastrointestinal perforation och/eller fistel intraabdominal abscess eller tarmobstruktion inom 6 månader före den första dosen
    • Kliniskt signifikant magblödning inom 6 månader före den första dosen (patienter kan inkluderas om esofagus- och gastriska varicer förekommer vid bildbehandling, men ingen blödningshändelse eller sjukhusvård inträffar inom 6 månader före den första dosen)

14. Kliniskt signifikanta blödningsrisker inklusive:

    • Kända ärftliga eller förvärvade blödningar eller trombotiska tendenser (t.ex. ärftlig hemorragisk telangiektasi eller von Willebrands sjukdom)
    • Blödningssymtom som hemoptys (> 1/2 tesked ljusrött blod) och gastrointestinala blödningar inom 3 månader före screening
    • Trombolytiska medel inom 10 dagar före den första dosen
    • Får antikoagulantia (t.ex. antikoagulantia, blodplättar) med en instabil antikoagulantia och/eller dosering (förutom natriumheparin för att upprätthålla den centrala venkateterns öppenhet)
15. Historik om solid organtransplantation.
16. Känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
17. Känd aktiv eller okontrollerad infektion som kan störa studien.
18. Okontrollerad ascites eller pleurautgjutning som kräver upprepad dränering (utredarens bedömning).
19. Tidigare eller aktuell historia av annan neoplasm än HCC, förutom kurativt behandlad icke-melanom hudcancer, in situ karcinom i livmoderhalsen eller annan kurativt behandlad cancer och utan tecken på sjukdom under minst 3 år.
20. Kända centrala nervsystemet (CNS) eller hjärnmetastaser som är antingen symtomatiska eller obehandlade.
21. Historik om drogmissbruk eller missbruk i nuvarande skede.
22. Försökspersonen har andra villkor eller skäl som, enligt utredarens uppfattning, stör försökspersonens förmåga att delta i rättegången, utsätter försökspersonen för en otillbörlig risk eller försvårar tolkningen av data.