WGI-0301 联合索拉非尼治疗晚期 HCC 的 2 期研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书之日年满18周岁，男性或女性。
2. 自愿同意提供签署的知情同意书，并愿意并且能够遵守方案的所有方面。
3. 组织学或细胞学确诊为 HCC。 如果通过动态对比增强 MRI 或螺旋多排 CT 扫描（使用造影剂对大于 2 cm 的病灶）或通过两种方式对病灶进行扫描，出现动脉血管过多和静脉/晚期冲刷的影像学特征，则无需活检即可诊断 HCC 1~2厘米。
4. 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期或 BCLC B 期，具有双叶受累和浸润性质，无法进行局部治疗（BCLC 分类参见附录 7，第 14.7 节）。
5. 仅第一阶段：至少一线标准治疗失败（通过影像学证实疾病进展）或不耐受，且不限制先前的全身治疗线数。
6. 仅第 2 阶段：患者仅在接受过一种抗 PD-1/PD-L1 全身免疫治疗后，必须出现客观的影像学疾病进展或不耐受（不耐受定义为目前因毒性而在治疗 ≥28 天后停止） mAb 可作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用（也允许进行先前的局部治疗，例如手术、射频消融或经动脉化疗栓塞，但不计为全身治疗，前提是在这些治疗后已记录病情进展）且距上次治疗已过去 ≥ 4 周）。
7. 符合索拉非尼治疗条件，由研究人员根据说明书和临床判断确定。
8. 在第一剂研究干预前 7 天内，东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1。
9. 患者必须至少有一个由研究者确定的根据 RECIST 1.1 可测量的病变，并且该病变不是局部或区域治疗的目标，包括经动脉化疗栓塞、动脉内化疗、乙醇或射频消融；如果放射科医师可以清楚地测量到在先前治疗的病灶内或附近出现新的肿瘤进展区域，则可以接受。

10. 仅第 2 阶段：根据 mRECIST，患者必须至少有一个符合以下所有标准的目标病变：

    • 该病变可归类为 RECIST 1.1 可测量病变。
    • 病变适合重复测量。
    • 增强 CT 或 MRI 上病变显示瘤内动脉强化。
11. 研究者判断预期寿命 > 12 周。
12. 与任何先前治疗相关的毒性恢复至 ≤ 1 级 (CTCAE V5.0)，除非不良事件在临床上不显着和/或在有或没有支持治疗的情况下稳定，脱发（任何级别）和 2 级周围神经病变除外。
13. 将要求收集存档的组织样本（如果有），以支持评估新获得的与存档的组织样本中生物标志物评估的临床效用；然而，如果无法收集组织样本或不足以进行分析，则不会阻止受试者参与研究。

14. 患者必须具有如下定义的足够的器官功能（样本必须在研究干预开始前 7 天内采集）：

    • Child-Pugh 肝功能 A 级（参见第 14.6 节中的附录 6）
    • AST 或 ALT ≤ 5.0 × ULN 且总胆红素 ≤ 2 × ULN
    • 血清白蛋白≥2.8克/分升
    • 肌酐清除率（CrCL）≥40ml/min（Cockcroft-Gault公式：CrCL（mL/min）=[140-年龄（岁）]×体重（Kg）/[72×Scr（mg/dl）]{×女性受试者为 0.85})
    • 国际标准化比值（INR）≤2.0（华法林治疗除外）
    • 血红蛋白≥8.5g/dL，中性粒细胞绝对计数>1000/mm3，血小板计数≥60000/mm3（14天内不允许输血或血液制品或粒细胞集落刺激因子，用促红细胞生成素或达贝泊汀α校正）

15. 患有乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的参与者如果符合以下标准，将被允许：

    • HBV-HCC：乙肝病毒感染缓解（可检测到乙肝表面抗体、可检测乙肝核心抗体、不可检测乙肝DNA、不可检测乙肝表面抗原）或慢性乙肝感染（可检测乙肝表面抗原或乙肝DNA）。 慢性 HBV 感染受试者的 HBV DNA 必须< 500 IU/mL，并且必须接受抗病毒治疗。 活动性或不受控制的临床严重 HBV 感染被排除在外。
    • HCV-HCC：HCV 感染稳定或已缓解（通过可检测到的 HCV RNA 或抗体证明）。
16. 除以下情况外，不允许患有其他既往恶性肿瘤：经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、经过充分治疗的 I 期或 II 期癌症，根据研究人员的临床判断，患者目前处于完全缓解状态。
17. 有生育能力的女性在接受第一剂研究药物之前 3 天内，尿液或血清妊娠必须呈阴性，并且必须从签署知情同意书之时到最后一剂后 6 个月内使用公认的高效避孕方法研究药物。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前使用适当的避孕措施，或在参与研究期间以及完成研究药物给药后 3 个月内进行手术绝育。 请参阅附录 1，了解方案批准的高效避孕组合方法。

排除标准：

1. 怀孕或哺乳的患者或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生育孩子的患者。
2. 纤维板层癌或混合性肝细胞胆管癌。
3. 由于 HCC 导致门静脉主静脉或腔静脉完全闭塞（门静脉主静脉定义为脾静脉和肠系膜上静脉汇合处以及第一分叉进入左右静脉之间的门静脉部分）。
4. 在第一剂研究干预前 4 周内进行过大手术。
5. 先前确定对 WGI-0301 类似药物或脂质体药物或相关赋形剂的成分过敏或超敏反应。
6. 先前发现对索拉非尼或类似药物的成分过敏或超敏反应。
7. 仅第 2 阶段：之前接受过索拉非尼治疗或任何针对 AKT-PI3K 通路的药物。
8. 目前正在参与和接受研究治疗，或者在第一剂研究干预前 4 周内已经参加了研究药物的研究并接受了研究治疗或使用了研究装置。
9. 首次给药前 6 周内进行肝脏局部治疗，包括但不限于 TACE、放疗、射频消融、微波（首次给药前至少 2 周完成的用于缓解骨痛的姑息性放疗除外）。
10. 在第一剂研究干预前 12 天内同时使用强效 CYP3A4 诱导剂（参见第 14.3 节附录 3）的患者。 此外，患者使用基于 FDA 药物开发和药物相互作用、底物、抑制剂和诱导剂表的转运蛋白，或转运蛋白 P-gp 的强诱导剂，包括阿帕鲁胺、卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福平、圣约翰草。约翰的麦芽汁。 患者使用基于 FDA 药物开发和药物相互作用、底物、抑制剂和诱导剂表的强转运蛋白抑制剂。
11. 临床上显着的糖代谢异常（例如，需要治疗的 1 型糖尿病或 2 型糖尿病患者，或糖化血红蛋白 (HbA1c) ≥8.0% 的患者。

12. 具有临床意义的心血管疾病包括：

    • 不受控制的慢性高血压定义为尽管进行了最佳治疗，但在多次测量中收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg（允许在进入研究之前开始或调整血压药物，前提是入组前 3 次血压读数的平均值 < 150/ 90 毫米汞柱）。
    • 筛选访视时连续 2 次测量的收缩压 < 90 mmHg 或平均动脉压 < 65 mmHg 表明低血压。
    • NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭、心肌梗死或中风、不稳定心绞痛、心包积液（不包括超声心动图确定的微量心包积液）或首次给药前 6 个月内左心室射血分数 < 45%。
    • 原发性心肌病（例如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、限制性心肌病、不确定性心肌病）。
    • 心动过缓（已知心血管疾病史，静息时体格检查或心电图显示心率 < 50 bpm），或筛查心电图显示 QTcF ≥ 470 毫秒，首次异常 QTcF 需要以 30 分钟间隔重新测试 2 次，平均 3 次或存在严重心律失常需要进一步治疗，包括但不限于心室颤动、心房颤动、持续性室性心动过速、二度或三度房室传导阻滞、尖端扭转型室速等。

13. 具有临床意义的胃肠道疾病包括：

    • 有吞咽困难、吸收不良或其他慢性胃肠道疾病的病史，或可能妨碍受试产品的依从性和/或吸收的情况
    • 首次给药前 6 个月内出现胃肠道穿孔和/或瘘管、腹内脓肿或肠梗阻
    • 首次给药前 6 个月内出现临床显着胃出血（如果影像学上存在食管和胃静脉曲张，但首次给药前 6 个月内未发生出血事件或住院医疗干预，则患者可以入组）

14. 临床上显着的出血风险包括：

    • 已知的遗传性或获得性出血或血栓形成倾向（例如遗传性出血性毛细血管扩张症或冯维勒布兰德病）
    • 筛查前 3 个月内出现咯血（> 1/ 2 茶匙鲜红色血液）和消化道出血等出血症状
    • 首次给药前 10 天内使用溶栓剂
    • 接受抗凝治疗（例如抗凝剂、抗血小板）且抗凝方案和/或剂量不稳定（用于维持中心静脉导管通畅的肝素钠除外）
15. 实体器官移植史。
16. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病，或在首次研究干预剂量前 7 天内正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
17. 已知的活动性或不受控制的感染可能会干扰研究。
18. 不受控制的腹水或胸腔积液需要反复引流（研究者的判断）。
19. 过去或现在有 HCC 以外的肿瘤病史，但经过治愈性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌或其他经过治愈性治疗并且至少 3 年没有疾病证据的癌症除外。
20. 已知的中枢神经系统 (CNS) 或脑转移，有症状或未经治疗。
21. 现阶段有药物滥用或成瘾史。
22. 受试者具有研究者认为干扰受试者参与试验的能力、使受试者面临过度风险或使数据解释复杂化的任何其他条件或原因。