A WGI-0301 2. fázisú vizsgálata szorafenibbel kombinálva haladó HCC esetén

Bevételi kritériumok:

1. ≥18 éves a beleegyezés aláírásának napján, férfi vagy nő.
2. Önként vállalják, hogy aláírt, tájékozott beleegyezésüket adják, és hajlandóak és képesek megfelelni a protokoll minden vonatkozásának.
3. A HCC szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa. A HCC diagnózisa biopszia nélkül is elvégezhető, ha az artériás hipervaszkularitás és a vénás/késő fázisú kimosódás radiográfiai jellemzői jelen vannak dinamikus kontrasztos MRI-vel vagy helikális multidetektoros CT-vizsgálattal, kontrasztot alkalmazva 2 cm-nél nagyobb elváltozás esetén, vagy mindkét módszerrel lézió esetén. 1-2 cm.
4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) C stádium vagy BCLC B stádium, bilobar érintettséggel és infiltratív jelleggel, amely nem módosítható helyi terápiával (BCLC osztályozás, lásd a 7. függelék 14.7 pontját).
5. Csak 1. szakasz: Legalább az első vonalbeli standard kezelés sikertelensége (a betegség progressziója képalkotó vizsgálattal igazolható) vagy intolerancia, a korábbi szisztémás kezelési vonalak számának korlátozása nélkül.
6. Csak a 2. stádiumban: A betegeknek objektív radiográfiai betegségprogresszióval vagy intoleranciával kell rendelkezniük (az intolerancia meghatározása szerint jelenleg a toxicitás miatti 28 napos kezelés után megszűnik) csak egy korábbi, anti-PD-1/PD-L1-gyel végzett szisztémás immunterápiás kezelés után. Monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva alkalmazott mAb (Korábbi lokoregionális terápia, például műtét, rádiófrekvenciás abláció vagy transz-artériás kemoembolizáció szintén megengedett, de nem számítanak szisztémás terápiának, feltéve, hogy a progresszió e terápiák után dokumentált, és ≥ 4 hét telt el az utolsó terápia óta).
7. Alkalmas Sorafenib-kezelésre, amint azt a vizsgálók a Betegtájékoztató és a klinikai ítélet alapján megállapították.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1 a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 7 napon belül.
9. A betegeknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük a vizsgáló által meghatározott RECIST 1.1 szerint, és amely nem volt a helyi vagy regionális terápia célpontja, beleértve a transzartériás kemoembolizációt, az intraartériás kemoterápiát, az etanolt vagy a rádiófrekvenciás ablációt; a tumor progressziójának új területe egy korábban kezelt elváltozáson belül vagy azzal szomszédos, ha radiológus által egyértelműen mérhető, elfogadható.

10. Csak 2. szakasz: A betegeknek legalább egy céllézióval kell rendelkezniük az mRECIST szerint, amely megfelel az összes alábbi kritériumnak:

    • Az elváltozás RECIST 1.1 mérhető elváltozások közé sorolható.
    • Az elváltozás ismételt mérésre alkalmas.
    • A lézió intratumorális artériás fokozódást mutat kontrasztanyagos CT-n vagy MRI-n.
11. A vizsgáló megítélése szerint várható élettartam > 12 hét.
12. ≤ Grade 1 (CTCAE V5.0) felépülés bármely korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból, kivéve, ha a nemkívánatos események klinikailag nem jelentősek és/vagy stabilak szupportív terápia mellett vagy anélkül, kivéve az alopeciát (bármilyen fokozatú) és a 2. fokozatú perifériás neuropátiát.
13. Egy archivált szövetminta gyűjtését kérik majd (ahol rendelkezésre áll), hogy támogassák a biomarker-értékelés klinikai hasznosságának értékelését az újonnan nyert és az archivált szövetmintákban; mindazonáltal az alany nem zárható ki a vizsgálatban való részvételből, ha a szövetminta nem áll rendelkezésre a gyűjtéshez, vagy más módon nem elegendő az elemzéshez.

14. A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint (a mintákat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 7 napon belül kell venni):

    • Child-Pugh májfunkció A osztály (lásd a 14.6. szakasz 6. függelékét)
    • AST vagy ALT ≤ 5,0 × ULN és összbilirubin ≤ 2 × ULN
    • Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
    • Kreatinin-clearance (CrCL) ≥ 40 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet: CrCL (mL/perc) = [140 éves kor (év)] × testtömeg (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 női alanyok esetén})
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2,0 (a warfarin-terápia kivételével)
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl, abszolút neutrofilszám > 1000/mm3, thrombocytaszám ≥ 60 000/mm3 (14 napon belül vérátömlesztés, vérkészítmények vagy granulocita telep-stimuláló faktor, eritropoetinnel vagy darbepoetinnel korrigálva megengedett)

15. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött résztvevők akkor vehetnek részt, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

    • HBV-HCC: Megoldódott HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antitest, kimutatható HBV core antitest, kimutathatatlan HBV DNS és nem kimutatható HBV felszíni antigén) vagy krónikus HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antigén vagy HBV DNS bizonyít). A krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a HBV DNS-nek < 500 NE/ml-nek kell lennie, és vírusellenes kezelésben kell részesülniük. Az aktív vagy nem kontrollált, klinikailag súlyos HBV fertőzések kizártak.
    • HCV-HCC: Stabil vagy megoldódott HCV fertőzés (amit kimutatható HCV RNS vagy antitest igazol).
16. Más korábbi rosszindulatú daganat nem megengedett, kivéve a következőket: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből a beteg a vizsgálók klinikai megítélése szerint jelenleg teljes remisszióban van.
17. A fogamzóképes korú nőknek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 3 napon belül, és a beleegyezés aláírásától számított 6 hónapig az elfogadott, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. tanulmányi gyógyszer. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 3 hónapig. Lásd az 1. függeléket a protokoll által jóváhagyott, rendkívül hatékony fogamzásgátló kombinációs módszerekről.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptató betegek, illetve a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esni vagy gyermeket váró betegek.
2. Fibrolamellar carcinoma vagy vegyes hepatocelluláris cholangiocarcinoma.
3. A fő portális véna vagy vena cava teljes elzáródása HCC miatt (A major portális véna a vénának a lép és a felső mesenterialis véna egyesülése és a bal és jobb vénába történő első bifurkáció közötti része).
4. Nagy műtét a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
5. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a WGI-0301 hasonló gyógyszerek vagy liposzómás gyógyszerek vagy kapcsolódó segédanyagok összetevőivel szemben.
6. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a Sorafenib vagy hasonló gyógyszerek összetevőivel szemben.
7. Csak a 2. szakasz: Korábban Sorafenib-kezelést kapott, vagy bármely olyan szert, amely az AKT-PI3K útvonalat célozza meg.
8. Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
9. Máj lokoregionális terápiája az első adag beadását megelőző 6 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a TACE-t, sugárterápiát, rádiófrekvenciás ablációt, mikrohullámú sütőt (kivéve a csontfájdalom csillapítására szolgáló palliatív sugárkezelést, amelyet legalább 2 héttel az első adag előtt végeztek).
10. Erős CYP3A4-induktorokat (lásd a 14.3. pont 3. függelékét) egyidejűleg alkalmazó betegek a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 12 napon belül. Ezenkívül a páciens az FDA gyógyszerfejlesztésén és gyógyszerkölcsönhatásain, a szubsztrátok, gátlók és induktorok táblázatán, vagy a transzporter, a P-gp erős induktorán alapuló transzportereket használ, beleértve az apalutamidet, karbamazepint, enzalutamidot, mitotánt, fenitoint, rifampint, St. orbáncfű. A páciens erős transzporter inhibitorokat használ az FDA gyógyszerfejlesztés és gyógyszerkölcsönhatások, szubsztrátok, inhibitorok és induktorok táblázata alapján.
11. Klinikailag jelentős glükóz-anyagcsere-rendellenességek (pl. 1-es típusú vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik kezelésre szorulnak, vagy akiknél a hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8,0%.

12. klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

    • Nem kontrollált krónikus hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, hogy a szisztolés > 150 Hgmm vagy a diasztolés > 90 Hgmm több mérésnél az optimális terápia ellenére (a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése vagy módosítása a vizsgálatba való belépés előtt megengedett, feltéve, hogy a felvétel előtti 3 vérnyomásérték átlaga < 150/ 90 Hgmm).
    • Hipotenzió, amelyet a 90 Hgmm-nél kisebb szisztolés vérnyomás vagy 65 Hgmm-nél alacsonyabb átlagos artériás vérnyomás jelez a szűrővizsgálaton végzett 2 egymást követő mérés során.
    • NYHA III. vagy IV. osztály Pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus vagy stroke, instabil angina pectoris, szívburok folyadékgyülem (kivéve az echokardiográfiával azonosított szívburok nyomokban) vagy a bal kamrai ejekciós frakció < 45% az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül.
    • Elsődleges kardiomiopátia (pl. dilatációs kardiomiopátia, hipertrófiás kardiomiopátia, aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia, restrikciós kardiomiopátia, határozatlan kardiomiopátia).
    • Bradycardia (ismert szív- és érrendszeri betegség anamnézisében és nyugalmi fizikális vizsgálat vagy elektrokardiogram, amely 50 bpm alatti pulzusszámot jelez), vagy szűrő EKG, amely QTcF-et ≥ 470 msec, 30 perces időközönként 2 újbóli vizsgálatra volt szükség az első kóros QTcF-hez, és 3 átlag értékeket vettek fel, vagy súlyos szívritmuszavar áll fenn, amely további kezelést igényel, beleértve, de nem kizárólagosan a kamrafibrillációt, a pitvarfibrillációt, a tartós kamrai tachycardiát, a második vagy harmadik fokú atrioventricularis blokkot, a torsades de pointes-t stb.

13. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, beleértve:

    • Nyelési nehézség, felszívódási zavar vagy egyéb krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, vagy olyan állapotok, amelyek akadályozhatják a vizsgált termékek megfelelőségét és/vagy felszívódását
    • Gasztrointesztinális perforáció és/vagy fisztula intraabdominalis tályog vagy bélelzáródás az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül
    • Klinikailag szignifikáns gyomorvérzés az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül (a betegeket be lehet vonni, ha nyelőcső- és gyomorvarix van a képalkotáson, de az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül nem fordult elő vérzés vagy fekvőbeteg-orvosi beavatkozás)

14. Klinikailag jelentős vérzési kockázatok, beleértve:

    • Ismert örökletes vagy szerzett vérzés vagy trombózisos hajlam (pl. örökletes vérzéses telangiectasia vagy von Willebrand-kór)
    • Vérzéses tünetek, mint például hemoptysis (> 1/2 teáskanál élénkvörös vér) és gyomor-bélrendszeri vérzés a szűrést megelőző 3 hónapon belül
    • trombolitikus szerek az első adag beadása előtt 10 napon belül
    • Antikoaguláns terápia (pl. antikoagulánsok, vérlemezke-gátlók) instabil antikoaguláns kezelési renddel és/vagy adagolással (kivéve a nátrium-heparint a központi vénás katéter átjárhatóságának fenntartásához)
15. A szilárd szervátültetés története.
16. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) összefüggő betegsége, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 7 napon belül.
17. Ismert aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, amely megzavarhatja a vizsgálatot.
18. Kontrollálatlan ascites vagy pleurális folyadékgyülem, amely ismételt vízelvezetést igényel (a nyomozó megítélése szerint).
19. Múltbeli vagy jelenlegi daganatos megbetegedések, kivéve a HCC-t, kivéve a gyógyítólag kezelt, nem melanómás bőrrákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy más, gyógyítólag kezelt daganatot, amelynél legalább 3 éve nem mutatkozott betegség.
20. Ismert központi idegrendszeri (CNS) vagy agyi metasztázis, amely tüneti vagy kezeletlen.
21. A kábítószerrel való visszaélés vagy a függőség története a jelenlegi szakaszban.
22. Az alanynak egyéb olyan feltétele vagy oka van, amely a nyomozó véleménye szerint akadályozza az alanynak a vizsgálatban való részvételét, indokolatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, vagy megnehezíti az adatok értelmezését.