Phase-2-Studie zu WGI-0301 in Kombination mit Sorafenib bei fortgeschrittenem HCC

Einschlusskriterien:

1. ≥18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, männlich oder weiblich.
2. Sie erklären sich freiwillig damit einverstanden, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, und sind bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines HCC. Die Diagnose eines HCC kann ohne Biopsie gestellt werden, wenn radiologische Anzeichen einer arteriellen Hypervaskularität und einer venösen Auswaschung/Spätphasenauswaschung vorhanden sind, und zwar entweder mittels dynamischer kontrastverstärkter MRT oder spiralförmiger Multidetektor-CT-Untersuchung unter Verwendung von Kontrast bei einer Läsion > 2 cm oder durch beide Modalitäten bei einer Läsion 1~2 cm.
4. Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) im Stadium C oder BCLC im Stadium B mit bilobärer Beteiligung und infiltrativer Natur, der nicht für eine lokale Therapie geeignet ist (BCLC-Klassifizierung siehe Anhang 7, Abschnitt 14.7).
5. Nur Stufe 1: Versagen mindestens der Erstlinien-Standardbehandlung (Krankheitsfortschritt durch Bildgebung bestätigt) oder Unverträglichkeit ohne Einschränkung der Anzahl der vorherigen systemischen Behandlungslinien.
6. Nur Stufe 2: Patienten müssen ein objektives radiologisches Fortschreiten der Erkrankung oder eine Unverträglichkeit (Unverträglichkeit ist definiert als aktueller Abbruch der Behandlung nach ≥28 Tagen aufgrund von Toxizität) nach nur einer vorherigen Linie einer systemischen Immuntherapie mit einem Anti-PD-1/PD-L1 aufweisen mAb, die entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht werden (Vorherige lokoregionäre Therapien wie Operationen, Radiofrequenzablation oder transarterielle Chemoembolisation sind ebenfalls zulässig, werden jedoch nicht als systemische Therapie gezählt, sofern nach diesen Therapien eine Progression dokumentiert wurde). und seit der letzten Therapie sind ≥4 Wochen vergangen).
7. Geeignet für eine Behandlung mit Sorafenib, wie von den Prüfärzten gemäß der Packungsbeilage und der klinischen Beurteilung festgestellt.
8. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
9. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 aufweisen, wie vom Prüfer bestimmt, und diese war nicht das Ziel einer lokalen oder regionalen Therapie, einschließlich transarterieller Chemoembolisation, intraarterieller Chemotherapie, Ethanol oder Hochfrequenzablation; Ein neuer Bereich der Tumorprogression innerhalb oder neben einer zuvor behandelten Läsion ist akzeptabel, sofern er von einem Radiologen eindeutig messbar ist.

10. Nur Stufe 2: Patienten müssen laut mRECIST mindestens eine Zielläsion haben, die alle folgenden Kriterien erfüllt:

    • Die Läsion kann als nach RECIST 1.1 messbare Läsion klassifiziert werden.
    • Die Läsion ist für eine Wiederholungsmessung geeignet.
    • Die Läsion zeigt eine intratumorale arterielle Verstärkung im kontrastmittelverstärkten CT oder MRT.
11. Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes > 12 Wochen.
12. Erholung auf ≤ Grad 1 (CTCAE V5.0) von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil mit oder ohne unterstützende Therapie, mit Ausnahme von Alopezie (beliebiger Grad) und peripherer Neuropathie Grad 2.
13. Die Entnahme einer archivierten Gewebeprobe wird angefordert (sofern verfügbar), um die Bewertung des klinischen Nutzens der Biomarker-Bewertung bei neu gewonnenen im Vergleich zu archivierten Gewebeproben zu unterstützen. Allerdings wird ein Proband nicht von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn keine Gewebeprobe zur Entnahme verfügbar ist oder aus anderen Gründen für die Analyse nicht ausreicht.

14. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert verfügen (Proben müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden):

    • Child-Pugh-Leberfunktionsklasse A (siehe Anhang 6 in Abschnitt 14.6)
    • AST oder ALT ≤ 5,0 × ULN und Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
    • Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel: CrCL (ml/min) = [140-Alter (Jahr)] × Körpergewicht (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 für weibliche Probanden})
    • International Normalized Ratio (INR) ≤ 2,0 (außer Warfarin-Therapie)
    • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolute Neutrophilenzahl > 1000/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 60.000/mm3 (keine Bluttransfusion oder Blutprodukte oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor innerhalb von 14 Tagen, korrigiert mit Erythropoetin oder Darbepoetin α, sind erlaubt)

15. Teilnehmer mit einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

    • HBV-HCC: Abgeheilte HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbare HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbare HBV-Kernantikörper, nicht nachweisbare HBV-DNA und nicht nachweisbares HBV-Oberflächenantigen) oder chronische HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA). Personen mit chronischer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA < 500 IE/ml aufweisen und eine antivirale Therapie erhalten. Aktive oder unkontrollierte klinisch schwerwiegende HBV-Infektionen sind ausgeschlossen.
    • HCV-HCC: Stabile oder abgeklungene HCV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbare HCV-RNA oder Antikörper).
16. Mit Ausnahme der folgenden sind keine anderen früheren bösartigen Erkrankungen zulässig: ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, ausreichend behandelter Krebs im Stadium I oder II, bei dem sich der Patient derzeit nach klinischer Beurteilung durch den Prüfer in vollständiger Remission befindet.
17. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft aufweisen und vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis anerkannte hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden des Studienmedikaments. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden oder für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch steril zu sein. Siehe Anhang 1 für protokollgenehmigte hochwirksame Methoden für Verhütungskombinationen.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger werden oder Kinder zeugen möchten.
2. Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom.
3. Vollständiger Verschluss der großen Pfortader oder Hohlvene aufgrund von HCC (Die große Pfortader ist definiert als der Teil der Pfortader zwischen der Vereinigung der Milzvene und der oberen Mesenterialvene und der ersten Gabelung in die linke und rechte Vene).
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
5. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von WGI-0301-ähnlichen Arzneimitteln oder liposomalen Arzneimitteln oder verwandte Hilfsstoffe.
6. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Sorafenib oder ähnlichen Arzneimitteln.
7. Nur Stufe 2: Vorherige Sorafenib-Therapie oder andere Wirkstoffe erhalten, die auf den AKT-PI3K-Signalweg abzielen.
8. Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
9. Lokoregionäre Therapie der Leber innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf TACE, Strahlentherapie, Hochfrequenzablation, Mikrowelle (außer palliative Strahlentherapie zur Linderung von Knochenschmerzen, die mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis abgeschlossen wurde).
10. Patienten unter gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (siehe Anhang 3 in Abschnitt 14.3) innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Darüber hinaus verwendet der Patient Transporter basierend auf der Tabelle der Substrate, Inhibitoren und Induktoren der FDA für Arzneimittelentwicklung und Arzneimittelwechselwirkungen oder starke Induktoren des Transporters P-gp, einschließlich Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin, St. Johanniskraut. Patient, der starke Inhibitoren von Transportern verwendet, basierend auf der Tabelle der Substrate, Inhibitoren und Induktoren der FDA zu Arzneimittelentwicklung und Arzneimittelinteraktionen.
11. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels (z. B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Diabetes mellitus Typ 2, die eine Behandlung benötigen, oder Patienten mit Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8,0 %.

12. klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    • Unkontrollierte chronische Hypertonie, definiert als systolisch > 150 mmHg oder diastolisch > 90 mmHg bei mehr als einer Messung trotz optimaler Therapie (Einleitung oder Anpassung der Blutdruckmedikation vor Studienbeginn ist zulässig, vorausgesetzt, dass der Durchschnitt von 3 Blutdruckmessungen vor der Aufnahme < 150 ist/ 90 mmHg).
    • Hypotonie, angezeigt durch systolischen Blutdruck < 90 mmHg oder mittleren arteriellen Druck < 65 mmHg bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen beim Screening-Besuch.
    • NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, instabile Angina pectoris, Perikarderguss (mit Ausnahme von durch Echokardiographie festgestellten Spuren eines Perikardergusses) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
    • Primäre Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, unbestimmte Kardiomyopathie).
    • Bradykardie (bekannte Vorgeschichte einer Herz-Kreislauf-Erkrankung und entweder eine körperliche Untersuchung in Ruhe oder ein Elektrokardiogramm, das eine Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute anzeigt) oder ein Screening-EKG, das einen QTcF ≥ 470 ms anzeigt. Für den ersten abnormalen QTcF waren 2 Wiederholungstests in 30-Minuten-Intervallen und 3 mittlere Tests erforderlich Werte gemessen wurden, Oder es liegt eine schwere Arrhythmie vor, die eine weitere Behandlung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Kammerflimmern, Vorhofflimmern, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Torsades de pointes usw.

13. Klinisch bedeutsame Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich:

    • Medizinische Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Absorption der getesteten Produkte beeinträchtigen können
    • Magen-Darm-Perforation und/oder Fistel, intraabdominaler Abszess oder Darmverschluss innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
    • Klinisch signifikante Magenblutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten können aufgenommen werden, wenn auf der Bildgebung Ösophagus- und Magenvarizen vorhanden sind, aber innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis kein Blutungsereignis oder stationäre medizinische Intervention auftritt)

14. Klinisch signifikante Blutungsrisiken, einschließlich:

    • Bekannte erbliche oder erworbene Blutungen oder thrombotische Tendenzen (z. B. hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie oder von-Willebrand-Krankheit)
    • Blutungssymptome wie Hämoptyse (> 1/2 Teelöffel hellrotes Blut) und Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
    • Thrombolytika innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis
    • Sie erhalten eine gerinnungshemmende Therapie (z. B. Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer) mit einem instabilen Antikoagulanzienschema und/oder einer instabilen Dosierung (außer Natriumheparin zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Zentralvenenkatheters).
15. Geschichte der Transplantation solider Organe.
16. Bekannte Krankheit im Zusammenhang mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
17. Bekannte aktive oder unkontrollierte Infektion, die die Studie beeinträchtigen könnte.
18. Unkontrollierter Aszites oder Pleuraerguss, der eine wiederholte Drainage erfordert (Beurteilung des Untersuchers).
19. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer Neoplasien als HCC, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder anderen Krebsarten, die kurativ behandelt wurden und seit mindestens 3 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen.
20. Bekannte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder im Gehirn, die entweder symptomatisch sind oder unbehandelt sind.
21. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -sucht im gegenwärtigen Stadium.
22. Bei der Versuchsperson liegen andere Bedingungen oder Gründe vor, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit der Versuchsperson, an der Studie teilzunehmen, beeinträchtigen, die Versuchsperson einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Interpretation der Daten erschweren.