Estudo de fase 2 de WGI-0301 em combinação com sorafenibe para CHC avançado

Critério de inclusão:

1. ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado, homem ou mulher.
2. Concordam voluntariamente em fornecer consentimento informado assinado e estão dispostos e são capazes de cumprir todos os aspectos do protocolo.
3. Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de CHC. O diagnóstico de CHC pode ser feito sem biópsia se sinais radiográficos de hipervascularidade arterial e lavagem de fase venosa/tardia estiverem presentes por ressonância magnética com contraste dinâmico ou tomografia computadorizada com multidetectores helicoidais usando contraste para uma lesão > 2 cm, ou por ambas as modalidades para uma lesão 1~2 cm.
4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Estágio C ou BCLC estágio B com envolvimento bilobar e natureza infiltrativa que não pode ser corrigida para terapia local (Classificação BCLC, consulte o Apêndice 7, Seção 14.7).
5. Somente estágio 1: pelo menos falha do tratamento padrão de primeira linha (progressão da doença confirmada por imagem) ou intolerância sem restrição no número de linhas anteriores de tratamento sistêmico.
6. Apenas estágio 2: os pacientes devem apresentar progressão ou intolerância radiográfica objetiva da doença (a intolerância é definida como atualmente descontinuada após ≥28 dias de tratamento devido à toxicidade) após apenas uma linha anterior de tratamento de imunoterapia sistêmica com um anti-PD-1/PD-L1 mAb administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias (terapia locorregional prévia, como cirurgia, ablação por radiofrequência ou quimioembolização transarterial, também é permitida, mas não contada como terapia sistêmica, desde que a progressão tenha sido documentada após essas terapias, e ≥4 semanas se passaram desde a última terapia).
7. Elegível para tratamento com Sorafenibe, conforme determinado pelos investigadores de acordo com a bula e julgamento clínico.
8. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
9. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, e que não tenha sido alvo de terapia local ou regional, incluindo quimioembolização transarterial, quimioterapia intra-arterial, etanol ou ablação por radiofrequência; uma nova área de progressão tumoral dentro ou adjacente a uma lesão previamente tratada, se claramente mensurável por um radiologista, é aceitável.

10. Apenas estágio 2: os pacientes devem ter pelo menos uma lesão-alvo de acordo com mRECIST que atenda a todos os seguintes critérios:

    • A lesão pode ser classificada como lesão mensurável RECIST 1.1.
    • A lesão é adequada para repetição de medição.
    • A lesão mostra realce arterial intratumoral na TC ou ressonância magnética com contraste.
11. Expectativa de vida no julgamento do Investigador > 12 semanas.
12. Recuperação para ≤ Grau 1 (CTCAE V5.0) de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​com ou sem terapia de suporte, exceto para alopecia (qualquer grau) e neuropatia periférica de Grau 2.
13. A coleta de uma amostra de tecido arquivada será solicitada (quando disponível) para apoiar a avaliação da utilidade clínica da avaliação de biomarcadores em amostras de tecido recentemente obtidas versus arquivadas; no entanto, um sujeito não será impedido de participar do estudo se a amostra de tecido não estiver disponível para coleta ou for insuficiente para análise.

14. Os pacientes devem ter função orgânica adequada conforme definido abaixo (as amostras devem ser coletadas dentro de 7 dias antes do início da intervenção do estudo):

    • Função hepática Child-Pugh Classe A (ver Apêndice 6 na Seção 14.6)
    • AST ou ALT ≤ 5,0 × LSN e bilirrubina total ≤ 2 × LSN
    • Albumina sérica ≥ 2,8 g/ dL
    • Clearance de creatinina (CrCL) ≥ 40 ml/ min (fórmula de Cockcroft-Gault: CrCL (mL/ min) = [140-idade(ano)] × peso corporal (Kg)/ [72 × Scr (mg/ dl)]{ × 0,85 para mulheres})
    • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2,0 (exceto para terapia com varfarina)
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/ dL, contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/ mm3, contagem de plaquetas ≥ 60.000/ mm3 (não são permitidas transfusões de sangue ou hemoderivados ou fator estimulador de colônias de granulócitos em 14 dias, corrigidos com eritropoietina ou darbepoetina α)

15. Participantes com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) serão permitidos se atenderem aos seguintes critérios:

    • HBV-HCC: Infecção por HBV resolvida (conforme evidenciado por anticorpo de superfície HBV detectável, anticorpo central detectável de HBV, DNA de HBV indetectável e antígeno de superfície de HBV indetectável) ou infecção crônica por HBV (conforme evidenciado por antígeno de superfície de HBV detectável ou DNA de HBV). Indivíduos com infecção crônica pelo VHB devem ter DNA do VHB < 500 UI/mL e devem estar em terapia antiviral. Infecções por HBV clinicamente graves ativas ou não controladas são excluídas.
    • HCV-HCC: Infecção por HCV estável ou resolvida (conforme evidenciado por RNA ou anticorpo de HCV detectável).
16. Nenhuma outra malignidade anterior é permitida, exceto o seguinte: células basais ou células escamosas tratadas adequadamente câncer de pele, câncer em estágio I ou II tratado adequadamente, do qual o paciente está atualmente em remissão completa de acordo com o julgamento clínico dos investigadores.
17. Mulheres com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo e devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes aceitos desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento em estudo. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, ou ser cirurgicamente estéreis, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo. Consulte o Apêndice 1 para métodos altamente eficazes de combinações contraceptivas aprovados pelo protocolo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes grávidas ou amamentando ou que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
2. Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto.
3. Oclusão completa da veia porta principal ou veia cava devido ao CHC (a veia porta principal é definida como a parte da veia porta entre a união das veias esplênica e mesentérica superior e a primeira bifurcação na veia esquerda e direita).
4. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
5. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes de medicamentos semelhantes WGI-0301 ou medicamentos lipossomais ou excipientes relacionados.
6. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes do Sorafenibe ou medicamentos similares.
7. Apenas estágio 2: recebeu terapia anterior com sorafenibe ou qualquer agente direcionado à via AKT-PI3K.
8. Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
9. Terapia locorregional para o fígado nas 6 semanas anteriores à primeira dose, incluindo, mas não se limitando a TACE, radioterapia, ablação por radiofrequência, micro-ondas (exceto radioterapia paliativa para alívio da dor óssea concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose).
10. Pacientes em uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 (ver Apêndice 3 na Seção 14.3) nos 12 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo. Além disso, pacientes em uso de transportadores com base no Desenvolvimento de Medicamentos e Interações Medicamentosas da FDA, Tabela de Substratos, Inibidores e Indutores, ou indutores fortes do transportador, P-gp, incluindo apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina, St. Erva de João. Paciente em uso de fortes inibidores de transportadores com base no desenvolvimento de medicamentos e interações medicamentosas da FDA, tabela de substratos, inibidores e indutores.
11. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose (por exemplo, pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2 que necessitam de tratamento, ou aqueles com hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8,0%.

12. doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

    • Hipertensão crônica não controlada definida como sistólica > 150 mmHg ou diastólica > 90 mmHg em mais de uma medição, apesar da terapia ideal (o início ou ajuste da medicação para PA antes da entrada no estudo é permitido, desde que a média de 3 leituras de PA antes da inscrição seja < 150/ 90mmHg).
    • Hipotensão indicada por pressão arterial sistólica <90 mmHg ou pressão arterial média <65 mmHg em 2 medições consecutivas na visita de triagem.
    • Classe III ou IV da NYHA Insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, angina de peito instável, derrame pericárdico (excluindo vestígios de derrame pericárdico identificado por ecocardiografia) ou fração de ejeção ventricular esquerda < 45% nos 6 meses anteriores à primeira dose.
    • Cardiomiopatia primária (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada).
    • Bradicardia (história conhecida de doença cardiovascular e exame físico em repouso ou eletrocardiograma indicando frequência cardíaca < 50 bpm), ou ECG de triagem indicando QTcF ≥ 470 mseg, foram necessários 2 retestes em intervalos de 30 minutos para o primeiro QTcF anormal e 3 testes médios valores foram medidos, Ou há arritmia grave que requer tratamento adicional, incluindo, mas não se limitando a, fibrilação ventricular, fibrilação atrial, taquicardia ventricular sustentada, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, torsades de pointes, etc.

13. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos, incluindo:

    • História médica de dificuldade em engolir, má absorção ou outras doenças gastrointestinais crônicas, ou condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção dos produtos testados
    • Perfuração gastrointestinal e/ou fístula, abscesso intra-abdominal ou obstrução intestinal nos 6 meses anteriores à primeira dose
    • Sangramento gástrico clinicamente significativo nos 6 meses anteriores à primeira dose (os pacientes podem ser inscritos se varizes esofágicas e gástricas estiverem presentes nos exames de imagem, mas nenhum evento hemorrágico ou intervenção médica hospitalar ocorrer nos 6 meses anteriores à primeira dose)

14. Riscos de sangramento clinicamente significativos, incluindo:

    • Sangramento hereditário ou adquirido conhecido ou tendências trombóticas (por exemplo, telangiectasia hemorrágica hereditária ou doença de von Willebrand)
    • Sintomas de sangramento, como hemoptise (> 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante) e sangramento gastrointestinal nos 3 meses anteriores à triagem
    • Agentes trombolíticos nos 10 dias anteriores à primeira dose
    • Receber terapia anticoagulante (por exemplo, anticoagulantes, antiplaquetários) com regime e/ou dosagem anticoagulante instável (exceto heparina sódica para manutenção da patência do cateter venoso central)
15. História do transplante de órgãos sólidos.
16. Doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou está recebendo terapia esteróide sistêmica ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
17. Infecção ativa ou não controlada conhecida que pode interferir no estudo.
18. Ascite não controlada ou derrame pleural que requer drenagem repetida (a critério do investigador).
19. História passada ou atual de neoplasia diferente de CHC, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero ou outro câncer tratado curativamente e sem evidência de doença por pelo menos 3 anos.
20. Metástase conhecida no sistema nervoso central (SNC) ou no cérebro que é sintomática ou não tratada.
21. História de abuso ou dependência de drogas no estágio atual.
22. O sujeito tem qualquer outra condição ou motivo que, na opinião do Investigador, interfira na capacidade do sujeito de participar do estudo, coloque o sujeito em risco indevido ou complique a interpretação dos dados.