Badanie fazy 2 WGI-0301 w skojarzeniu z sorafenibem w leczeniu zaawansowanego HCC

Kryteria przyjęcia:

1. ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody, mężczyzna lub kobieta.
2. Dobrowolnie wyrażają zgodę na podpisanie świadomej zgody oraz wyrażają chęć i możliwość przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza HCC. Rozpoznanie HCC można postawić bez biopsji, jeśli widoczne są radiograficzne cechy nadmiernego unaczynienia tętniczego i wypłukania żylnego/późnej fazy za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem dynamicznym lub wielorzędowej tomografii komputerowej spiralnej z kontrastem w przypadku zmiany > 2 cm lub obu metod w przypadku zmiany chorobowej 1 ~ 2 cm.
4. Rak wątroby kliniki w Barcelonie (BCLC), stopień C lub stopień B BCLC, z zajęciem dwupłatków i charakterem naciekowym, którego nie można skorygować w przypadku leczenia miejscowego (klasyfikacja BCLC, patrz Załącznik 7, sekcja 14.7).
5. Tylko etap 1: Niepowodzenie co najmniej pierwszego rzutu standardowego leczenia (progresja choroby potwierdzona badaniem obrazowym) lub nietolerancja bez ograniczenia liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego.
6. Tylko etap 2: U pacjentów musi występować obiektywna progresja choroby lub nietolerancja w badaniu radiologicznym (nietolerancję definiuje się jako aktualnie przerwane leczenie po ≥28 dniach leczenia z powodu toksyczności) po tylko jednej wcześniejszej linii leczenia immunoterapią ogólnoustrojową z użyciem anty-PD-1/PD-L1 mAb podawane w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami (wcześniejsza terapia lokoregionalna, taka jak operacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub chemoembolizacja przeztętnicza jest również dozwolona, ​​ale nie jest liczona jako terapia ogólnoustrojowa, pod warunkiem, że po tych terapiach udokumentowano progresję, i upłynęły ≥4 tygodnie od ostatniej terapii).
7. Kwalifikuje się do leczenia sorafenibem zgodnie z ustaleniami badaczy na podstawie ulotki dołączonej do opakowania i oceny klinicznej.
8. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST 1.1 określoną przez badacza i która nie była celem leczenia miejscowego lub regionalnego, w tym chemoembolizacji przeztętniczej, chemioterapii dotętniczej, podawania etanolu lub ablacji prądem o częstotliwości radiowej; dopuszczalny jest nowy obszar progresji nowotworu w obrębie lub w sąsiedztwie wcześniej leczonej zmiany, jeśli jest wyraźnie mierzalny przez radiologa.

10. Tylko etap 2: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę docelową według mRECIST, która spełnia wszystkie następujące kryteria:

    • Zmianę można sklasyfikować jako zmianę mierzalną w skali RECIST 1.1.
    • Zmiana nadaje się do powtórnego pomiaru.
    • Zmiana wykazuje wzmocnienie wewnątrzguzowe w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym.
11. Oczekiwana długość życia w ocenie Badacza > 12 tygodni.
12. Powrót do ≤ stopnia 1 (CTCAE V5.0) po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są nieistotne klinicznie i/lub stabilne z leczeniem wspomagającym lub bez, z wyjątkiem łysienia (dowolnego stopnia) i neuropatii obwodowej stopnia 2.
13. Wymagane będzie pobranie zarchiwizowanej próbki tkanki (jeśli jest dostępna) w celu oceny przydatności klinicznej oceny biomarkerów w nowo uzyskanych i zarchiwizowanych próbkach tkanek; jednakże uczestnik nie zostanie wykluczony z udziału w badaniu, jeśli próbka tkanki nie jest dostępna do pobrania lub z innych powodów jest niewystarczająca do analizy.

14. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej (Próbki należy pobrać w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej):

    • Klasa czynności wątroby Child-Pugh A (patrz dodatek 6 w punkcie 14.6)
    • AST lub ALT ≤ 5,0 × GGN i bilirubina całkowita ≤ 2 × GGN
    • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/ dl
    • Klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 40 ml/ min (wzór Cockcrofta-Gaulta: CrCL (ml/ min) = [140-wiek(rok)] × masa ciała (kg)/ [72 × Scr (mg/ dl)]{ × 0,85 dla kobiet})
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2,0 (z wyjątkiem leczenia warfaryną)
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/ dl, bezwzględna liczba neutrofilów > 1000/ mm3, liczba płytek krwi ≥ 60 000/ mm3 (niedopuszczalne jest przetaczanie krwi, preparatów krwiopochodnych lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni, skorygowane erytropoetyną lub darbepoetyną α)

15. Uczestnicy z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zostaną dopuszczeni, jeśli spełnią następujące kryteria:

    • HBV-HCC: Rozwiązane zakażenie HBV (potwierdzone wykrywalnym przeciwciałem powierzchniowym HBV, wykrywalnym przeciwciałem rdzeniowym HBV, niewykrywalnym DNA HBV i niewykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV) lub przewlekłe zakażenie HBV (potwierdzonym wykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV lub DNA HBV). Osoby z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć DNA HBV < 500 j.m./ml i muszą przyjmować terapię przeciwwirusową. Wyklucza się aktywne lub niekontrolowane, klinicznie poważne zakażenia HBV.
    • HCV-HCC: Stabilne lub wyleczone zakażenie HCV (potwierdzone wykrywalnym RNA lub przeciwciałem HCV).
16. Niedopuszczalny jest żaden inny wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, odpowiednio leczony nowotwór w stadium I lub II, w przypadku którego pacjent znajduje się obecnie w całkowitej remisji, zgodnie z oceną kliniczną badaczy.
17. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku i muszą stosować przyjęte, wysoce skuteczne metody antykoncepcji od chwili podpisania świadomej zgody przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą także zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem lub zachowanie sterylności chirurgicznej przez cały okres udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku. W Załączniku 1 przedstawiono zatwierdzone przez protokół wysoce skuteczne metody skojarzonych środków antykoncepcyjnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią lub spodziewający się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania.
2. Rak włóknisto-blaszkowy lub mieszany rak dróg żółciowych wątrobowokomórkowy.
3. Całkowite zamknięcie głównej żyły wrotnej lub żyły głównej z powodu HCC (główną żyłę wrotną definiuje się jako część żyły wrotnej pomiędzy połączeniem żył śledzionowych i krezkowych górnych oraz pierwszym rozwidleniem na żyłę lewą i prawą).
4. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki podobnych leków WGI-0301 lub leków liposomalnych lub pokrewnych substancji pomocniczych.
6. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki Sorafenibu lub podobnych leków.
7. Tylko etap 2: otrzymano wcześniej leczenie sorafenibem lub jakimkolwiek lekiem ukierunkowanym na szlak AKT-PI3K.
8. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Lokoregionalna terapia wątroby w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką, w tym między innymi TACE, radioterapia, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, mikrofale (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii w celu łagodzenia bólu kości, zakończonej co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką).
10. Pacjenci stosujący jednocześnie silne induktory CYP3A4 (patrz Dodatek 3 w punkcie 14.3) w ciągu 12 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dodatkowo, pacjent stosujący transportery w oparciu o rozwój leków i interakcje leków FDA, tabelę substratów, inhibitorów i induktorów lub silne induktory transportera, P-gp, w tym apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny. ziele dziurawca. Pacjent stosujący silne inhibitory transporterów w oparciu o opracowanie leków i interakcje leków FDA, tabelę substratów, inhibitorów i induktorów.
11. Klinicznie istotne zaburzenia metabolizmu glukozy (np. pacjenci z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagający leczenia lub pacjenci z hemoglobiną A1c (HbA1c) ≥8,0%.

12. klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym:

    • Niekontrolowane przewlekłe nadciśnienie definiowane jako skurczowe > 150 mmHg lub rozkurczowe > 90 mmHg w więcej niż jednym pomiarze pomimo optymalnej terapii (rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP przed przystąpieniem do badania jest dozwolone pod warunkiem, że średnia z 3 odczytów BP przed włączeniem wynosi < 150/ 90 mmHg).
    • Niedociśnienie, na co wskazuje skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg lub średnie ciśnienie tętnicze < 65 mmHg w 2 kolejnych pomiarach podczas wizyty przesiewowej.
    • III lub IV klasa NYHA Zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego lub udar, niestabilna dusznica bolesna, wysięk osierdziowy (z wyłączeniem śladowego wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu echokardiograficznym) lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 45% w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
    • Kardiomiopatia pierwotna (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia nieokreślona).
    • Bradykardia (choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie i badanie fizykalne w spoczynku lub elektrokardiogram wskazujący częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę) lub przesiewowe EKG wskazujące QTcF ≥ 470 ms, wymagane były 2 ponowne badania w 30-minutowych odstępach w przypadku pierwszego nieprawidłowego odstępu QTcF i 3 średnie pobrano wartości lub występuje ciężka arytmia wymagająca dalszego leczenia, w tym między innymi migotanie komór, migotanie przedsionków, utrwalony częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, torsades de pointes itp.

13. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

    • Historia medyczna dotycząca trudności w połykaniu, złego wchłaniania lub innej przewlekłej choroby przewodu pokarmowego lub stanów, które mogą utrudniać przestrzeganie i/lub wchłanianie testowanych produktów
    • Perforacja przewodu pokarmowego i (lub) przetoka, ropień w jamie brzusznej lub niedrożność jelit w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
    • Klinicznie istotne krwawienie z żołądka w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli w badaniach obrazowych widoczne są żylaki przełyku i żołądka, ale w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki nie wystąpiło żadne krwawienie ani interwencja medyczna w szpitalu)

14. Klinicznie istotne ryzyko krwawienia, w tym:

    • Znana dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień lub zakrzepów (np. dziedziczna teleangiektazja krwotoczna lub choroba von Willebranda)
    • Objawy krwawienia, takie jak krwioplucie (> 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi) i krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Leki trombolityczne w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką
    • Pacjenci otrzymujący terapię przeciwzakrzepową (np. leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe) w niestabilnym schemacie leczenia przeciwzakrzepowego i/lub dawkowaniu (z wyjątkiem heparyny sodowej stosowanej w celu utrzymania drożności cewnika do żyły centralnej)
15. Historia przeszczepiania narządów litych.
16. Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS) lub pacjent otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
17. Znana aktywna lub niekontrolowana infekcja, która może zakłócać badanie.
18. Niekontrolowane wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający wielokrotnego drenażu (ocena badacza).
19. Nowotwór inny niż HCC w przeszłości lub obecnie, z wyjątkiem leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu leczonego leczniczo i bez objawów choroby przez co najmniej 3 lata.
20. Znany przerzut do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub mózgu, który jest objawowy lub nieleczony.
21. Historia nadużywania lub uzależnienia od narkotyków na obecnym etapie.
22. Podmiot ma inne warunki lub powód, który w opinii Badacza zakłóca zdolność podmiotu do udziału w badaniu, naraża go na nadmierne ryzyko lub komplikuje interpretację danych.