Studie fáze 2 WGI-0301 v kombinaci se sorafenibem pro pokročilé HCC

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu, muž nebo žena.
2. Dobrovolně souhlasíte s poskytnutím podepsaného informovaného souhlasu a jste ochotni a schopni dodržet všechny aspekty protokolu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza HCC. Diagnózu HCC lze provést bez biopsie, pokud jsou přítomny rentgenové známky arteriální hypervaskularity a žilní/ pozdní fáze vymývání buď pomocí dynamického kontrastního MRI nebo helikálního multidetektorového CT skenu s použitím kontrastu pro lézi > 2 cm, nebo oběma modalitami pro lézi 1~2 cm.
4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stádium C nebo BCLC stadium B s bilobárním postižením a infiltrativní povahou, které nelze upravit pro lokální terapii (Klasifikace BCLC viz Příloha 7, Část 14.7).
5. Pouze stadium 1: Selhání alespoň první linie standardní léčby (progrese onemocnění potvrzená zobrazením) nebo intolerance bez omezení počtu předchozích linií systémové léčby.
6. Pouze fáze 2: Pacienti musí mít objektivní radiologickou progresi onemocnění nebo intoleranci (Intolerance je definována jako aktuálně ukončená po ≥ 28 dnech léčby z důvodu toxicity) pouze po jedné předchozí linii systémové imunoterapie s anti-PD-1/PD-L1 mAb podávané buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi (předchozí lokoregionální terapie, jako je chirurgický zákrok, radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace, jsou také povoleny, ale nepočítají se jako systémová terapie, za předpokladu, že po těchto terapiích byla zdokumentována progrese, a od poslední terapie uplynuly ≥4 týdny).
7. Způsobilé pro léčbu sorafenibem, jak určili zkoušející podle příbalového letáku a klinického posouzení.
8. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
9. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST 1.1, jak určil zkoušející, a která nebyla cílem lokální nebo regionální terapie včetně transarteriální chemoembolizace, intraarteriální chemoterapie, etanolu nebo radiofrekvenční ablace; nová oblast progrese nádoru uvnitř nebo v blízkosti dříve léčené léze, pokud je jasně měřitelná radiologem, je přijatelná.

10. Pouze fáze 2: Pacienti musí mít alespoň jednu cílovou lézi podle mRECIST, která splňuje všechna následující kritéria:

    • Léze může být klasifikována jako RECIST 1.1 měřitelná léze.
    • Léze je vhodná pro opakované měření.
    • Léze ukazuje intratumorální arteriální zesílení na kontrastním CT nebo MRI.
11. Očekávaná délka života podle úsudku zkoušejícího > 12 týdnů.
12. Zotavení ≤ 1. stupně (CTCAE V5.0) z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní s podpůrnou terapií nebo bez ní, s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně) a periferní neuropatie 2. stupně.
13. Bude požadován odběr archivovaného vzorku tkáně (pokud je k dispozici) na podporu hodnocení klinické užitečnosti hodnocení biomarkerů u nově získaných vs. archivovaných vzorků tkáně; subjekt však nebude vyloučen z účasti ve studii, pokud vzorek tkáně není k dispozici pro odběr nebo je jinak nedostatečný pro analýzu.

14. Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže (vzorky musí být odebrány do 7 dnů před zahájením studijní intervence):

    • Child-Pugh jaterní funkce třídy A (viz dodatek 6 v části 14.6)
    • AST nebo ALT ≤ 5,0 × ULN a celkový bilirubin ≤ 2 × ULN
    • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
    • Clearance kreatininu (CrCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec: CrCL (ml/min) = [140 let (rok)] × tělesná hmotnost (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 pro ženské subjekty})
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,0 (kromě léčby warfarinem)
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl, absolutní počet neutrofilů > 1000/mm3, počet krevních destiček ≥ 60 000/mm3 (nejsou povoleny žádné krevní transfuze nebo krevní produkty nebo faktor stimulující kolonie granulocytů do 14 dnů, korigovaný erytropoetinem nebo darbepoetinem α)

15. Účastníci s infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) budou povoleni, pokud splňují následující kritéria:

    • HBV-HCC: Vyřešená infekce HBV (jak dokazuje detekovatelná povrchová protilátka HBV, detekovatelná jádrová protilátka HBV, nedetekovatelná HBV DNA a nedetekovatelný povrchový antigen HBV) nebo chronická infekce HBV (jak dokazuje detekovatelný povrchový antigen HBV nebo HBV DNA). Subjekty s chronickou infekcí HBV musí mít HBV DNA < 500 IU/ml a musí být na antivirové léčbě. Aktivní nebo nekontrolované klinicky závažné infekce HBV jsou vyloučeny.
    • HCV-HCC: Stabilní nebo vyřešená infekce HCV (jak dokazuje detekovatelná HCV RNA nebo protilátka).
16. Žádná jiná předchozí malignita není povolena kromě následujících: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, adekvátně léčený karcinom I. nebo II. stádia, u kterého je pacient v současné době v úplné remisi podle klinického posouzení zkoušejících.
17. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku a musí používat uznávané vysoce účinné metody antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií nebo být chirurgicky sterilní po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání studovaného léku. Viz Příloha 1 pro protokolem schválené vysoce účinné metody kombinací antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které očekávají početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie.
2. Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom.
3. Kompletní okluze hlavní portální žíly nebo vena cava v důsledku HCC (Hlavní portální žíla je definována jako část portální žíly mezi spojením slezinné a horní mezenterické žíly a první bifurkací do levé a pravé žíly).
4. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
5. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky WGI-0301 podobné léky nebo lipozomální léky nebo příbuzné pomocné látky.
6. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky sorafenibu nebo podobných léků.
7. Pouze fáze 2: Přijatá před terapií sorafenibem nebo jinými látkami zacílenými na dráhu AKT-PI3K.
8. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
9. Lokoregionální léčba jater během 6 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, TACE, radioterapie, radiofrekvenční ablace, mikrovlnné trouby (kromě paliativní radioterapie pro úlevu od bolesti kostí dokončené alespoň 2 týdny před první dávkou).
10. Pacienti se současným užíváním silných induktorů CYP3A4 (viz Příloha 3 v bodě 14.3) během 12 dnů před první dávkou studijní intervence. Navíc pacient používající transportéry na základě vývoje léků a lékových interakcí FDA, tabulky substrátů, inhibitorů a induktorů nebo silných induktorů transportéru, P-gp, včetně apalutamidu, karbamazepinu, enzalutamidu, mitotanu, fenytoinu, rifampinu, St. Třezalka tečkovaná. Pacient užívající silné inhibitory transportérů na základě FDA Vývoj léčiv a lékových interakcí, Tabulka substrátů, inhibitorů a induktorů.
11. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy (např. pacienti s diabetes mellitus typu 1 nebo diabetes mellitus typu 2 vyžadující léčbu nebo pacienti s hemoglobinem A1c (HbA1c) ≥ 8,0 %.

12. klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

    • Nekontrolovaná chronická hypertenze definovaná jako systolická > 150 mmHg nebo diastolická > 90 mmHg na více než jednom měření navzdory optimální terapii (zahájení nebo úprava medikace TK před vstupem do studie je povolena za předpokladu, že průměr 3 naměřených hodnot TK před zařazením je < 150/ 90 mmHg).
    • Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 90 mmHg nebo středním arteriálním tlakem < 65 mmHg při 2 po sobě jdoucích měřeních při screeningové návštěvě.
    • NYHA třída III nebo IV Městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, nestabilní angina pectoris, perikardiální výpotek (s výjimkou stopových perikardiálních výpotků identifikovaných echokardiografií) nebo ejekční frakce levé komory < 45 % během 6 měsíců před první dávkou.
    • Primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neurčitá kardiomyopatie).
    • Bradykardie (známá anamnéza kardiovaskulárního onemocnění a buď fyzikální vyšetření v klidu nebo elektrokardiogram ukazující srdeční frekvenci < 50 tepů/min) nebo screeningové EKG indikující QTcF ≥ 470 ms, byly vyžadovány 2 opakované testy ve 30minutových intervalech pro první abnormální QTcF a 3 průměrné hodnoty nebo došlo k závažné arytmii vyžadující další léčbu, včetně mimo jiné fibrilace komor, fibrilace síní, přetrvávající komorové tachykardie, atrioventrikulární blokády druhého nebo třetího stupně, torsades de pointes atd.

13. Klinicky významné gastrointestinální poruchy včetně:

    • Anamnéza potíží s polykáním, malabsorpcí nebo jiným chronickým gastrointestinálním onemocněním nebo stavy, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci testovaných produktů
    • Gastrointestinální perforace a/nebo píštěl intraabdominální absces nebo střevní obstrukce během 6 měsíců před první dávkou
    • Klinicky významné žaludeční krvácení během 6 měsíců před první dávkou (pacienti mohou být zařazeni, pokud jsou na zobrazovacím vyšetření přítomny jícnové a žaludeční varixy, ale během 6 měsíců před první dávkou nedojde k žádné krvácivé příhodě nebo hospitalizovanému lékařskému zákroku)

14. Klinicky významné riziko krvácení včetně:

    • Známé dědičné nebo získané krvácení nebo trombotické tendence (např. dědičná hemoragická telangiektázie nebo von Willebrandova choroba)
    • Příznaky krvácení, jako je hemoptýza (> 1/2 čajové lžičky jasně červené krve) a gastrointestinální krvácení během 3 měsíců před screeningem
    • Trombolytika během 10 dnů před první dávkou
    • Antikoagulační léčba (např. antikoagulancia, antiagregancia) s nestabilním antikoagulačním režimem a/nebo dávkováním (kromě heparinu sodného pro udržení průchodnosti centrálního žilního katetru)
15. Historie transplantace solidních orgánů.
16. Onemocnění související se známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo dostáváte systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
17. Známá aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která by mohla narušit studii.
18. Nekontrolovaný ascites nebo pleurální výpotek vyžadující opakovanou drenáž (posudek zkoušejícího).
19. Minulá nebo současná anamnéza novotvaru jiného než HCC, s výjimkou kurativního léčeného nemelanomového karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného karcinomu kurativního léčení a bez známek onemocnění po dobu alespoň 3 let.
20. Známé metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo mozku, které jsou buď symptomatické, nebo neléčené.
21. Historie zneužívání drog nebo závislosti v současné fázi.
22. Subjekt má jakékoli jiné podmínky nebo důvody, které podle názoru zkoušejícího narušují schopnost subjektu účastnit se hodnocení, vystavují subjekt nepřiměřenému riziku nebo komplikují interpretaci údajů.