Fase 2-studie van WGI-0301 in combinatie met Sorafenib voor geavanceerde HCC

Inclusiecriteria:

1. ≥18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, man of vrouw.
2. Ga er vrijwillig mee akkoord om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en ben bereid en in staat om aan alle aspecten van het protocol te voldoen.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HCC. De diagnose van HCC kan worden gesteld zonder een biopsie als radiografische kenmerken van arteriële hypervasculariteit en veneuze/late fase wash-out aanwezig zijn door middel van dynamische contrastversterkte MRI of spiraalvormige multidetector CT-scan met contrast voor een laesie > 2 cm, of door beide modaliteiten voor een laesie 1~2 cm.
4. Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium C of BCLC stadium B met bilobarbetrokkenheid en infiltratieve aard die niet kan worden gewijzigd voor lokale therapie (BCLC-classificatie, zie bijlage 7, paragraaf 14.7).
5. Alleen fase 1: Tenminste falen van de standaardbehandeling in de eerste lijn (ziekteprogressie bevestigd door beeldvorming) of intolerantie zonder beperking op het aantal eerdere lijnen van systemische behandeling.
6. Alleen fase 2: Patiënten moeten objectieve radiografische ziekteprogressie of intolerantie hebben (intolerantie wordt gedefinieerd als momenteel stopgezet na ≥28 dagen behandeling vanwege toxiciteit) na slechts één eerdere lijn systemische immunotherapiebehandeling met een anti-PD-1/PD-L1 mAb toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers of andere therapieën (eerdere locoregionale therapie zoals chirurgie, radiofrequente ablatie of trans-arteriële chemo-embolisatie zijn ook toegestaan, maar worden niet meegeteld als systemische therapie, op voorwaarde dat de progressie na deze therapieën is gedocumenteerd, en ≥4 weken zijn verstreken sinds de laatste behandeling).
7. Komt in aanmerking voor behandeling met Sorafenib, zoals bepaald door onderzoekers op basis van de bijsluiter en het klinische oordeel.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.
9. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1, zoals bepaald door de onderzoeker, en die niet het doelwit is geweest van lokale of regionale therapie, waaronder trans-arteriële chemo-embolisatie, intra-arteriële chemotherapie, ethanol of radiofrequente ablatie; een nieuw gebied met tumorprogressie binnen of grenzend aan een eerder behandelde laesie is, indien duidelijk meetbaar door een radioloog, aanvaardbaar.

10. Alleen fase 2: Patiënten moeten volgens mRECIST ten minste één doellaesie hebben die aan alle volgende criteria voldoet:

    • De laesie kan worden geclassificeerd als een RECIST 1.1 meetbare laesie.
    • De laesie is geschikt voor herhaalde meting.
    • De laesie vertoont intratumorale arteriële versterking op contrastrijke CT of MRI.
11. Levensverwachting naar het oordeel van de onderzoeker > 12 weken.
12. Herstel tot ≤ graad 1 (CTCAE V5.0) van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij de bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn, met of zonder ondersteunende therapie, behalve voor alopecia (elke graad) en graad 2 perifere neuropathie.
13. Er zal worden gevraagd om het verzamelen van een gearchiveerd weefselmonster (indien beschikbaar) ter ondersteuning van de evaluatie van het klinische nut van de beoordeling van biomarkers in nieuw verkregen versus gearchiveerde weefselmonsters; een proefpersoon wordt echter niet uitgesloten van deelname aan het onderzoek als het weefselmonster niet beschikbaar is voor verzameling of anderszins onvoldoende is voor analyse.

14. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (monsters moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie worden afgenomen):

    • Child-Pugh-leverfunctieklasse A (zie bijlage 6 in rubriek 14.6)
    • AST of ALT ≤ 5,0 × ULN en totaal bilirubine ≤ 2 × ULN
    • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
    • Creatinineklaring (CrCL) ≥ 40 ml/min (formule van Cockcroft-Gault: CrCL (ml/min) = [140-leeftijd(jaar)] × lichaamsgewicht (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 voor vrouwelijke proefpersonen})
    • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2,0 (behalve voor behandeling met warfarine)
    • Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl, absoluut aantal neutrofielen > 1000/mm3, aantal bloedplaatjes ≥ 60.000/mm3 (geen bloedtransfusie of bloedproducten of granulocytkoloniestimulerende factor binnen 14 dagen, gecorrigeerd met erytropoëtine of darbepoëtine α zijn toegestaan)

15. Deelnemers met een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) worden toegelaten als ze aan de volgende criteria voldoen:

    • HBV-HCC: opgeloste HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakteantilichaam, detecteerbaar HBV-kernantilichaam, niet-detecteerbaar HBV-DNA en niet-detecteerbaar HBV-oppervlakteantigeen) of chronische HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakteantigeen of HBV-DNA). Patiënten met een chronische HBV-infectie moeten een HBV-DNA < 500 IE/ml hebben en antivirale therapie krijgen. Actieve of ongecontroleerde klinisch ernstige HBV-infecties zijn uitgesloten.
    • HCV-HCC: Stabiele of opgeloste HCV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam).
16. Er zijn geen andere eerdere maligniteiten toegestaan, met uitzondering van de volgende: adequaat behandelde basale cel- of plaveiselcelkanker, adequaat behandelde stadium I- of II-kanker waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is, volgens het klinische oordeel van de onderzoekers.
17. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben en moeten geaccepteerde, zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met 6 maanden na de laatste dosis. van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om voorafgaand aan het onderzoek adequate anticonceptie te gebruiken, of chirurgisch steriel te zijn, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Zie bijlage 1 voor in het protocol goedgekeurde, zeer effectieve anticonceptiecombinatiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven of die verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek.
2. Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom.
3. Volledige occlusie van de grote poortader of vena cava als gevolg van HCC (de grote poortader wordt gedefinieerd als het deel van de poortader tussen de vereniging van de milt en de superieure mesenteriale aderen en de eerste vertakking in de linker en rechter ader).
4. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
5. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van WGI-0301-achtige geneesmiddelen of liposomale geneesmiddelen of gerelateerde hulpstoffen.
6. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van Sorafenib of soortgelijke geneesmiddelen.
7. Alleen fase 2: eerder behandeld met Sorafenib of andere middelen die zich richten op de AKT-PI3K-route.
8. Momenteel deelnemend en onderzoekstherapie ontvangend of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie heeft ontvangen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
9. Locoregionale therapie van de lever binnen 6 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot TACE, radiotherapie, radiofrequente ablatie, magnetron (behalve palliatieve radiotherapie voor verlichting van botpijn voltooid ten minste 2 weken vóór de eerste dosis).
10. Patiënten die gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren gebruiken (zie bijlage 3 in rubriek 14.3) binnen 12 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Bovendien kan een patiënt die transporters gebruikt op basis van de geneesmiddelenontwikkeling en geneesmiddelinteracties van de FDA, de tabel met substraten, remmers en inductoren, of sterke inductoren van de transporter P-gp, waaronder apalutamide, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, rifampicine, St. Janskruid. Patiënt gebruikt sterke remmers van transporters op basis van de FDA-medicijnontwikkeling en geneesmiddelinteracties, tabel met substraten, remmers en inductoren.
11. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme (bijv. patiënten met diabetes mellitus type 1 of diabetes mellitus type 2 die behandeling vereisen, of patiënten met hemoglobine A1c (HbA1c) ≥8,0%.

12. klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

    • Ongecontroleerde chronische hypertensie gedefinieerd als systolisch > 150 mmHg of diastolisch > 90 mmHg bij meer dan één meting ondanks optimale therapie (starten of aanpassen van bloeddrukmedicatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is toegestaan, op voorwaarde dat het gemiddelde van 3 bloeddrukmetingen voorafgaand aan deelname < 150/ 90 mmHg).
    • Hypotensie zoals aangegeven door systolische bloeddruk < 90 mmHg of gemiddelde arteriële druk < 65 mmHg bij 2 opeenvolgende metingen tijdens het screeningsbezoek.
    • NYHA klasse III of IV Congestief hartfalen, myocardinfarct of beroerte, instabiele angina pectoris, pericardiale effusie (exclusief sporen van pericardiale effusie geïdentificeerd door echocardiografie) of linkerventrikel-ejectiefractie < 45% binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
    • Primaire cardiomyopathie (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaalde cardiomyopathie).
    • Bradycardie (bekende voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten en lichamelijk onderzoek in rust of elektrocardiogram dat een hartslag < 50 bpm aangeeft), of screening-ECG die een QTcF ≥ 470 msec aangeeft, waren 2 hertests met intervallen van 30 minuten nodig voor de eerste abnormale QTcF, en 3 gemiddelde Er zijn waarden gemeten, of er is sprake van een ernstige aritmie die verdere behandeling vereist, inclusief maar niet beperkt tot ventriculaire fibrillatie, atriale fibrillatie, aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweedegraads of derdegraads atrioventriculair blok, torsades de pointes, enz.

13. Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen, waaronder:

    • Medische voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, of aandoeningen die de therapietrouw en/of absorptie van de geteste producten kunnen belemmeren
    • Gastro-intestinale perforatie en/of fistel, intra-abdominaal abces of darmobstructie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
    • Klinisch significante maagbloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten kunnen worden geïncludeerd als slokdarm- en maagvarices aanwezig zijn op beeldvorming, maar er vindt geen bloeding of intramurale medische interventie plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis)

14. Klinisch significante bloedingsrisico's, waaronder:

    • Bekende erfelijke of verworven bloedingen of trombotische neigingen (bijv. erfelijke hemorragische telangiëctasieën of de ziekte van von Willebrand)
    • Bloedingssymptomen zoals bloedspuwing (> 1/2 theelepel helder rood bloed) en gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
    • Trombolytica binnen 10 dagen vóór de eerste dosis
    • Het ontvangen van antistollingstherapie (bijv. anticoagulantia, bloedplaatjesaggregatieremmers) met een onstabiel antistollingsregime en/of dosering (behalve natriumheparine voor het behoud van de openheid van de centrale veneuze katheter)
15. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
16. Een bekende ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) of die systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
17. Bekende actieve of ongecontroleerde infectie die het onderzoek zou kunnen verstoren.
18. Ongecontroleerde ascites of pleurale effusie die herhaalde drainage vereist (oordeel van de onderzoeker).
19. Vroegere of huidige voorgeschiedenis van een ander neoplasma dan HCC, met uitzondering van curatief behandelde niet-melanome huidkanker, in situ carcinoom van de baarmoederhals of andere kanker die curatief is behandeld en zonder tekenen van ziekte gedurende ten minste 3 jaar.
20. Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of hersenen die symptomatisch of onbehandeld zijn.
21. Geschiedenis van drugsmisbruik of -verslaving in het huidige stadium.
22. De proefpersoon heeft andere omstandigheden of redenen die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek belemmeren, de proefpersoon aan onnodig risico blootstellen of de interpretatie van gegevens bemoeilijken.