Fase 2-studie av WGI-0301 i kombinasjon med sorafenib for avansert HCC

Inklusjonskriterier:

1. ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke, mann eller kvinne.
2. Frivillig godta å gi signert informert samtykke og er villige og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av HCC. Diagnose av HCC kan stilles uten biopsi hvis radiografiske kjennetegn på arteriell hypervaskularitet og venøs/sen fase utvasking er tilstede ved enten dynamisk kontrastforsterket MR eller spiral multidetektor CT-skanning ved bruk av kontrast for en lesjon > 2 cm, eller ved begge modaliteter for en lesjon 1~2 cm.
4. Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) stadium C eller BCLC stadium B med bilobar involvering og infiltrativ natur som ikke kan endres for lokal terapi (BCLC-klassifisering, se vedlegg 7, avsnitt 14.7).
5. Kun stadium 1: Minst førstelinjestandardbehandlingssvikt (sykdomsprogresjon bekreftet ved bildediagnostikk) eller intoleranse uten begrensning på antall tidligere linjer med systemisk behandling.
6. Kun stadium 2: Pasienter må ha objektiv radiografisk sykdomsprogresjon eller intoleranse (intoleranse er definert som for tiden seponert etter ≥28 dagers behandling på grunn av toksisitet) etter kun én tidligere linje med systemisk immunterapibehandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier (tidligere lokoregional terapi som kirurgi, radiofrekvensablasjon eller transarteriell kjemoembolisering er også tillatt, men regnes ikke som systemisk terapi, forutsatt at progresjon er dokumentert etter disse terapiene, og ≥4 uker har gått siden siste behandling).
7. Kvalifisert for behandling med Sorafenib, som bestemt av etterforskere i henhold til pakningsvedlegget og klinisk vurdering.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1 innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
9. Pasienter må ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 som bestemt av etterforskeren, og som ikke har vært målet for lokal eller regional terapi inkludert transarteriell kjemoembolisering, intraarteriell kjemoterapi, etanol eller radiofrekvensablasjon; et nytt område med tumorprogresjon innenfor eller ved siden av en tidligere behandlet lesjon, hvis det klart kan måles av en radiolog, er akseptabelt.

10. Bare trinn 2: Pasienter må ha minst én mållesjon i henhold til mRECIST som oppfyller alle følgende kriterier:

    • Lesjonen kan klassifiseres som en RECIST 1.1 målbar lesjon.
    • Lesjonen er egnet for gjentatt måling.
    • Lesjonen viser intratumoral arteriell forbedring på kontrastforsterket CT eller MR.
11. Forventet levealder etter etterforskerens vurdering > 12 uker.
12. Gjenoppretting til ≤ grad 1 (CTCAE V5.0) fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile med eller uten støttebehandling, bortsett fra alopeci (hvilken grad som helst) og grad 2 perifer nevropati.
13. Innsamling av en arkivert vevsprøve vil bli bedt om (der tilgjengelig) for å støtte evaluering av den kliniske nytten av biomarkørvurdering i nylig innhentede kontra arkiverte vevsprøver; et forsøksperson vil imidlertid ikke være utelukket fra å delta i studien hvis vevsprøve ikke er tilgjengelig for innsamling eller på annen måte er utilstrekkelig for analyse.

14. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor (prøver må tas innen 7 dager før start av studieintervensjon):

    • Child-Pugh leverfunksjonsklasse A (se vedlegg 6 i avsnitt 14.6)
    • AST eller ALT ≤ 5,0 × ULN og total bilirubin ≤ 2 × ULN
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
    • Kreatininclearance (CrCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault formel: CrCL (mL/ min) = [140-alder(år)] × kroppsvekt (Kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 for kvinnelige fag})
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2,0 (unntatt for warfarinbehandling)
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolutt nøytrofiltall > 1000/mm3, blodplateantall ≥ 60 000/mm3 (ingen blodoverføring eller blodprodukter eller granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager, korrigert med erytropoietin eller darbepoetin α er tillatt)

15. Deltakere med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon vil tillates dersom de oppfyller følgende kriterier:

    • HBV-HCC: Løst HBV-infeksjon (som påvist av påvisbart HBV-overflateantistoff, påvisbart HBV-kjerneantistoff, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overflateantigen) eller kronisk HBV-infeksjon (som bevist av påvisbart HBV-overflateantigen eller HBV-DNA). Personer med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA < 500 IE/ml og må ha antiviral behandling. Aktive eller ukontrollerte klinisk alvorlige HBV-infeksjoner er utelukket.
    • HCV-HCC: Stabil eller løst HCV-infeksjon (som bevist av påviselig HCV-RNA eller antistoff).
16. Ingen annen tidligere malignitet er tillatt bortsett fra følgende: adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, adekvat behandlet kreft i stadium I eller II som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra i henhold til etterforskernes kliniske vurdering.
17. Kvinner i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 3 dager før de får den første dosen med studiemedisin og må bruke aksepterte svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 6 måneder etter siste dose av studiemedisin. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, eller være kirurgisk sterile, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 måneder etter fullført administrering av studiemedikamentet. Se vedlegg 1 for protokollgodkjente svært effektive metoder for prevensjonskombinasjoner.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende pasienter eller som forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien.
2. Fibrolamellært karsinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarsinom.
3. Fullstendig okklusjon av den store portalvenen eller vena cava på grunn av HCC (Den store portalvenen er definert som delen av portalvenen mellom foreningen av milten og mesenteriske vener superior og den første bifurkasjonen inn i venstre og høyre vene).
4. Større operasjon innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
5. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter av WGI-0301 lignende legemidler eller liposomale legemidler eller relaterte hjelpestoffer.
6. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter av Sorafenib eller lignende legemidler.
7. Kun stadium 2: Mottatt tidligere Sorafenib-behandling eller andre midler rettet mot AKT-PI3K-veien.
8. For tiden deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
9. Lokoregional terapi til leveren innen 6 uker før den første dosen, inkludert, men ikke begrenset til, TACE, strålebehandling, radiofrekvensablasjon, mikrobølgeovn (unntatt palliativ strålebehandling for bensmertelindring fullført minst 2 uker før første dose).
10. Pasienter på samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer (se vedlegg 3 i pkt. 14.3) innen 12 dager før første dose av studieintervensjon. I tillegg kan pasienter som bruker transportører basert på FDA-medikamentutvikling og legemiddelinteraksjoner, tabell over substrater, inhibitorer og induktorer, eller sterke induktorer av transportør, P-gp, inkludert apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotane, fenytoin, rifampin, St. Johannesurt. Pasient i bruk av sterke hemmere av transportører basert på FDA-medikamentutvikling og legemiddelinteraksjoner, tabell over substrater, inhibitorer og induktorer.
11. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolismen (f.eks. pasienter med diabetes mellitus type1 eller diabetes mellitus type 2 som trenger behandling, eller de med hemoglobin A1c (HbA1c) ≥8,0 %.

12. klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

    • Ukontrollert kronisk hypertensjon definert som systolisk > 150 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg på mer enn én måling til tross for optimal terapi (start eller justering av BP-medisiner før studiestart er tillatt forutsatt at gjennomsnittet av 3 BP-avlesninger før registrering er < 150/ 90 mmHg).
    • Hypotensjon som indikert ved systolisk blodtrykk < 90 mmHg eller gjennomsnittlig arterielt trykk < 65 mmHg ved 2 påfølgende målinger ved screeningbesøket.
    • NYHA klasse III eller IV Kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag, ustabil angina pectoris, perikardiell effusjon (unntatt spor perikardiell effusjon identifisert ved ekkokardiografi) eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 % innen 6 måneder før første dose.
    • Primær kardiomyopati (f.eks. dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati).
    • Bradykardi (kjent historie med kardiovaskulær sykdom og enten fysisk undersøkelse i hvile eller elektrokardiogram som indikerer hjertefrekvens < 50 bpm), eller screening-EKG som indikerer QTcF ≥ 470 msek, 2 re-tester med 30-minutters intervaller var nødvendig for den første unormale QTcF, og 3 gjennomsnittlig verdier ble tatt, eller det er alvorlig arytmi som krever ytterligere behandling, inkludert men ikke begrenset til ventrikkelflimmer, atrieflimmer, vedvarende ventrikkeltakykardi, andregrads eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, torsades de pointes, etc.

13. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser inkludert:

    • Medisinsk historie med svelgevansker, malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller tilstander som kan hemme samsvar og/eller absorpsjon av de testede produktene
    • Gastrointestinal perforering og/eller fistel intraabdominal abscess eller intestinal obstruksjon innen 6 måneder før første dose
    • Klinisk signifikant gastrisk blødning innen 6 måneder før den første dosen (pasienter kan bli registrert hvis esophageal og gastrisk varicer er tilstede på bildediagnostikk, men ingen blødningshendelse eller stasjonær medisinsk intervensjon forekommer innen 6 måneder før den første dosen)

14. Klinisk signifikant blødningsrisiko inkludert:

    • Kjente arvelige eller ervervede blødninger eller trombotiske tendenser (f.eks. arvelig hemorragisk telangiektasi eller von Willebrands sykdom)
    • Blødningssymptomer som hemoptyse (> 1/2 teskje knallrødt blod) og gastrointestinal blødning innen 3 måneder før screening
    • Trombolytiske midler innen 10 dager før første dose
    • Får antikoagulantbehandling (f.eks. antikoagulantia, antiblodplater) med et ustabilt antikoagulantregime og/eller dosering (unntatt natriumheparin for å opprettholde åpenhet av sentralt venekateter)
15. Historie om solid organtransplantasjon.
16. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjonen.
17. Kjent aktiv eller ukontrollert infeksjon som kan forstyrre studien.
18. Ukontrollert ascites eller pleural effusjon som krever gjentatt drenering (etterforskerens vurdering).
19. Tidligere eller nåværende historie med andre neoplasmer enn HCC, bortsett fra kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft, in situ karsinom i livmorhalsen eller annen kreft behandlet kurativt og uten tegn på sykdom i minst 3 år.
20. Kjent sentralnervesystem (CNS) eller hjernemetastaser som enten er symptomatisk eller ubehandlet.
21. Historie om narkotikamisbruk eller avhengighet på nåværende stadium.
22. Forsøkspersonen har andre forhold eller grunner som, etter etterforskerens oppfatning, forstyrrer forsøkspersonens mulighet til å delta i rettssaken, setter forsøkspersonen i unødig risiko eller kompliserer tolkningen av data.