Vaiheen 2 tutkimus WGI-0301:stä yhdessä sorafenibin kanssa edistyneen HCC:n hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä, mies tai nainen.
2. Sitoudut vapaaehtoisesti antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen ja ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HCC-diagnoosi. HCC-diagnoosi voidaan tehdä ilman koepalaa, jos valtimon hypervaskulaarisuuden ja laskimoiden/myöhäisen vaiheen huuhtoutumisessa on röntgenkuvausmerkkejä joko dynaamisella kontrastitehosteella MRI:llä tai helikaalisella monidetektori-CT-skannauksella, jossa käytetään kontrastia > 2 cm:n leesiolle, tai molemmilla tavoilla leesiolle 1-2 cm.
4. Barcelonan Clinic Maksasyöpä (BCLC) Vaihe C tai BCLC vaihe B, jossa on bilobaarinen vaikutus ja infiltratiivinen luonne, jota ei voida muuttaa paikallisella hoidolla (BCLC-luokitus, katso liite 7, kohta 14.7).
5. Vain vaihe 1: Vähintään ensilinjan standardihoidon epäonnistuminen (sairauden eteneminen vahvistettu kuvantamisella) tai intoleranssi ilman rajoituksia aikaisempien systeemisten hoitolinjojen lukumäärälle.
6. Vain vaihe 2: Potilailla on oltava objektiivinen röntgensairauden eteneminen tai intoleranssi (intoleranssi määritellään tällä hetkellä keskeytetyksi ≥ 28 päivän hoidon jälkeen toksisuuden vuoksi) vain yhden aiemman systeemisen immunoterapian anti-PD-1/PD-L1-hoidon jälkeen. monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitomuotojen kanssa annettuna (aiempi lokoregionaalinen hoito, kuten leikkaus, radiotaajuinen ablaatio tai valtimoiden välinen kemoembolisaatio ovat myös sallittuja, mutta niitä ei lasketa systeemiseksi hoidoksi, jos eteneminen on dokumentoitu näiden hoitojen jälkeen, ja ≥ 4 viikkoa on kulunut viimeisestä hoidosta).
7. Soveltuva Sorafenib-hoitoon, jonka tutkijat ovat määrittäneet pakkausselosteen ja kliinisen arvion mukaan.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
9. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1:n mukainen leesio, jonka tutkija on määrittänyt, ja joka ei ole ollut paikallisen tai alueellisen hoidon kohteena, mukaan lukien valtimonsisäinen kemoembolisaatio, valtimonsisäinen kemoterapia, etanoli tai radiotaajuusablaatio; uusi kasvaimen etenemisalue aiemmin hoidetussa vauriossa tai sen vieressä, jos radiologi on selvästi mitannut sen, on hyväksyttävä.

10. Vain vaihe 2: Potilailla on oltava vähintään yksi kohdeleesio mRECISTin mukaan, joka täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

    • Leesio voidaan luokitella RECIST 1.1 mitattavissa olevaksi vaurioksi.
    • Leesio soveltuu toistuvaan mittaukseen.
    • Leesio osoittaa kasvaimensisäistä valtimon vahvistumista kontrastitehostetussa CT- tai MRI-kuvassa.
11. Elinajanodote tutkijan arvion mukaan > 12 viikkoa.
12. Toipuminen ≤ asteeseen 1 (CTCAE V5.0) aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidon kanssa tai ilman sitä, paitsi hiustenlähtö (mikä tahansa aste) ja asteen 2 perifeerinen neuropatia.
13. Arkistoidun kudosnäytteen keräämistä pyydetään (jos saatavilla), jotta voidaan arvioida biomarkkeriarvioinnin kliinistä käyttökelpoisuutta uusissa vs. arkistoiduissa kudosnäytteissä; Tutkittavaa ei kuitenkaan suljeta pois osallistumasta tutkimukseen, jos kudosnäyte ei ole saatavilla keräystä varten tai se ei muuten riitä analyysiin.

14. Potilailla on oltava riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla (näytteet on kerättävä 7 päivän kuluessa ennen tutkimustoimenpiteen aloittamista):

    • Child-Pughin maksan toimintaluokka A (katso liite 6 osiossa 14.6)
    • AST tai ALT ≤ 5,0 × ULN ja kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN
    • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
    • Kreatiniinipuhdistuma (CrCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava: CrCL (mL/min) = [140-ikä(vuosi)] × ruumiinpaino (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 naishenkilöille})
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2,0 (paitsi varfariinihoito)
    • Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl, absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mm3, verihiutaleiden määrä ≥ 60 000/mm3 (ei verensiirtoa tai verituotteita tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 14 päivän kuluessa, korjattu erytropoietiinilla tai darbepoetiinilla, sallitaan)

15. Osallistujat, joilla on hepatiitti B-virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, hyväksytään, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

    • HBV-HCC: Ratkaistu HBV-infektio (osoituksena on havaittava HBV-pinnan vasta-aine, havaittava HBV-ydinvasta-aine, havaitsematon HBV-DNA ja havaitsematon HBV-pinta-antigeeni) tai krooninen HBV-infektio (osoituksena on havaittava HBV-pinta-antigeeni tai HBV-DNA). Potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio, HBV-DNA:n on oltava < 500 IU/ml ja heillä on oltava viruslääkitys. Aktiiviset tai hallitsemattomat kliinisesti vakavat HBV-infektiot eivät sisälly.
    • HCV-HCC: Stabiili tai parantunut HCV-infektio (osoituksena on havaittavissa oleva HCV-RNA tai -vasta-aine).
16. Mikään muu aiempi pahanlaatuinen syöpä ei ole sallittu, paitsi seuraavat: asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, asianmukaisesti hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa tutkijoiden kliinisen arvion mukaan.
17. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 3 päivän kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista, ja heidän on käytettävä hyväksyttyjä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääkkeestä. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta tai oltava kirurgisesti steriilejä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen annon päättymisen jälkeen. Katso liite 1 protokollan hyväksymistä erittäin tehokkaista ehkäisyyhdistelmämenetelmistä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana olevat tai imettävät potilaat tai odottavat tulevansa raskaaksi tai saavat lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana.
2. Fibrolamellaarinen karsinooma tai sekahepatosellulaarinen kolangiokarsinooma.
3. Suuren porttilaskimon tai onttolaskimon täydellinen tukkeuma HCC:n vuoksi (suurin porttilaskimo määritellään porttilaskimon osaksi pernan ja ylemmän suoliliepeen laskimon liitoksen ja ensimmäisen vasemman ja oikean suolilaskimon haarautuman välillä).
4. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
5. Aikaisemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys WGI-0301:n samankaltaisten lääkkeiden tai liposomaalisten lääkkeiden komponenteille tai vastaaville apuaineille.
6. Aikaisemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys Sorafenibin tai vastaavien lääkkeiden komponenteille.
7. Vain vaihe 2: saanut aikaisempaa sorafenibihoitoa tai mitä tahansa AKT-PI3K-reittiä kohdentavia aineita.
8. Tällä hetkellä osallistuu ja saa tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
9. Maksan paikallishoito 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien TACE, sädehoito, radiotaajuinen ablaatio, mikroaaltouuni (lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa luukivun lievitykseen, joka on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, mutta ei niihin rajoittuen).
10. Potilaat, jotka käyttivät samanaikaisesti vahvoja CYP3A4-induktoreita (ks. liite 3 kohdassa 14.3) 12 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Lisäksi potilas käyttää kuljettajia, jotka perustuvat FDA:n lääkekehitykseen ja lääkevuorovaikutuksiin, taulukkoon substraattien, inhibiittoreiden ja induktorien osalta, tai voimakkaita kuljettajan P-gp:n indusoijia, mukaan lukien apalutamidi, karbamatsepiini, entsalutamidi, mitotaani, fenytoiini, rifampiini, St. mäkikuisma. Potilas käyttää vahvoja kuljettajien estäjiä, jotka perustuvat FDA:n lääkekehitykseen ja lääkevuorovaikutuksiin, taulukko substraattien, inhibiittoreiden ja induktorien perusteella.
11. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet (esim. potilaat, joilla on tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitus ja jotka tarvitsevat hoitoa, tai potilaat, joiden hemoglobiini A1c (HbA1c) on ≥ 8,0 %.

12. kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:

    • Hallitsematon krooninen verenpaine, joka määritellään systoliseksi > 150 mmHg tai diastoliseksi > 90 mmHg useammalla kuin yhdellä mittauksella optimaalisesta hoidosta huolimatta (verenpainelääkityksen aloittaminen tai säätäminen ennen tutkimukseen tuloa on sallittua, jos 3 verenpainelukeman keskiarvo ennen osallistumista on < 150/ 90 mmHg).
    • Hypotensio, jonka systolinen verenpaine on < 90 mmHg tai keskimääräinen valtimopaine < 65 mmHg kahdella peräkkäisellä mittauksella seulontakäynnillä.
    • NYHA-luokka III tai IV Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai aivohalvaus, epästabiili angina pectoris, sydänpussin effuusio (lukuun ottamatta kaikukardiografialla havaittua perikardiaalista effuusiota) tai vasemman kammion ejektiofraktio < 45 % 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta.
    • Primaarinen kardiomyopatia (esim. laajentuva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia, määrittelemätön kardiomyopatia).
    • Bradykardia (tunnettu sydän- ja verisuonisairaus ja joko fyysinen tutkimus levossa tai elektrokardiogrammi, joka osoitti sykkeen < 50 lyöntiä minuutissa) tai seulonta-EKG, joka osoitti QTcF:n ≥ 470 ms, vaadittiin 2 uusintatestiä 30 minuutin välein ensimmäiselle epänormaalille QTcF:lle ja 3 keskiarvoa arvot on otettu, tai on vakava rytmihäiriö, joka vaatii lisähoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiovärinä, eteisvärinä, pitkäkestoinen kammiotakykardia, toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, torsades de pointes jne.

13. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan häiriöt, mukaan lukien:

    • Anamneesissa nielemisvaikeudet, imeytymishäiriöt tai muu krooninen maha-suolikanavan sairaus tai tilat, jotka voivat haitata testattujen tuotteiden hoitomyöntyvyyttä ja/tai imeytymistä
    • Ruoansulatuskanavan perforaatio ja/tai fisteli vatsansisäinen absessi tai suolitukos 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta
    • Kliinisesti merkittävä mahalaukun verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat voidaan ottaa mukaan, jos ruokatorven ja mahalaukun suonikohjuja on kuvantamisessa, mutta verenvuototapahtumaa tai sairaalahoitoa ei esiinny 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta)

14. Kliinisesti merkittävät verenvuotoriskit, mukaan lukien:

    • Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto tai tromboottinen taipumus (esim. perinnöllinen hemorraginen telangiektasia tai von Willebrandin tauti)
    • Verenvuotooireet, kuten hemoptysis (> 1/2 tl kirkkaan punaista verta) ja maha-suolikanavan verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    • trombolyyttiset aineet 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
    • Antikoagulanttihoitoa (esim. antikoagulantteja, verihiutaleiden estolääkkeitä) saaminen epävakaalla antikoagulanttiohjelmalla ja/tai -annoksella (paitsi natriumhepariini keskuslaskimokatetrin avoimuuden ylläpitämiseksi)
15. Kiinteiden elinsiirtojen historia.
16. Tunnettu ihmisen immuunikatovirukseen (HIV) tai hankittuun immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvä sairaus tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
17. Tunnettu aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka voi häiritä tutkimusta.
18. Hallitsematon askites tai keuhkopussin effuusio, joka vaatii toistuvan tyhjennyksen (tutkijan arvio).
19. Aiempi tai nykyinen muu kasvain kuin HCC, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, in situ kohdunkaulan karsinoomaa tai muuta syöpää, jota on hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta vähintään 3 vuoteen.
20. Tunnettu keskushermoston (CNS) tai aivojen etäpesäke, joka on joko oireellinen tai hoitamaton.
21. Huumeiden väärinkäytön tai riippuvuuden historia nykyisessä vaiheessa.
22. Tutkittavalla on muita ehtoja tai syitä, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkittavan kykyä osallistua tutkimukseen, asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin tai vaikeuttaa tietojen tulkintaa.