Studio di fase 2 su WGI-0301 in combinazione con sorafenib per l'HCC avanzato

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato, maschio o femmina.
2. Accettare volontariamente di fornire il consenso informato firmato e essere disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
3. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di HCC. La diagnosi di HCC può essere fatta senza biopsia se sono presenti segni radiografici di ipervascolarizzazione arteriosa e washout venoso/in fase tardiva mediante RM con mezzo di contrasto dinamico o TC multidetector elicoidale utilizzando il contrasto per una lesione > 2 cm, o con entrambe le modalità per una lesione 1~2 cm.
4. Carcinoma epatico della Barcelona Clinic (BCLC) Stadio C o BCLC stadio B con coinvolgimento bilobare e natura infiltrativa che non è modificabile per la terapia locale (Classificazione BCLC vedere Appendice 7, Sezione 14.7).
5. Solo stadio 1: almeno fallimento del trattamento standard di prima linea (progressione della malattia confermata dall’imaging) o intolleranza senza restrizioni sul numero di precedenti linee di trattamento sistemico.
6. Solo allo stadio 2: i pazienti devono presentare una progressione radiografica oggettiva della malattia o un'intolleranza (l'intolleranza è definita come l'interruzione corrente del trattamento dopo ≥28 giorni di trattamento a causa della tossicità) dopo una sola linea precedente di trattamento immunoterapico sistemico con un anti-PD-1/PD-L1 mAb somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie (anche precedenti terapie locoregionali come chirurgia, ablazione con radiofrequenza o chemioembolizzazione transarteriosa sono consentite ma non conteggiate come terapia sistemica, a condizione che la progressione sia stata documentata dopo queste terapie, e sono trascorse ≥4 settimane dall’ultima terapia).
7. Idoneità al trattamento con Sorafenib, come stabilito dagli sperimentatori in base al foglietto illustrativo e al giudizio clinico.
8. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
9. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 come determinato dallo sperimentatore e che non sia stata l'obiettivo della terapia locale o regionale inclusa chemioembolizzazione transarteriosa, chemioterapia intraarteriosa, etanolo o ablazione con radiofrequenza; è accettabile una nuova area di progressione del tumore all'interno o adiacente a una lesione precedentemente trattata, se chiaramente misurabile da un radiologo.

10. Solo stadio 2: i pazienti devono avere almeno una lesione target secondo mRECIST che soddisfi tutti i seguenti criteri:

    • La lesione può essere classificata come lesione misurabile RECIST 1.1.
    • La lesione è adatta per la misurazione ripetuta.
    • La lesione mostra un potenziamento arterioso intratumorale alla TC o alla RM con mezzo di contrasto.
11. Aspettativa di vita a giudizio dello sperimentatore > 12 settimane.
12. Recupero a ≤ Grado 1 (CTCAE V5.0) da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente non significativi e/o stabili con o senza terapia di supporto, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado) e della neuropatia periferica di Grado 2.
13. Verrà richiesta la raccolta di un campione di tessuto archiviato (ove disponibile) per supportare la valutazione dell'utilità clinica della valutazione dei biomarcatori nei campioni di tessuto appena ottenuti rispetto a quelli archiviati; tuttavia, a un soggetto non sarà preclusa la partecipazione allo studio se il campione di tessuto non è disponibile per la raccolta o è altrimenti insufficiente per l'analisi.

14. I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito (i campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio):

    • Classe A della funzionalità epatica Child-Pugh (vedere Appendice 6 nella Sezione 14.6)
    • AST o ALT ≤ 5,0 × ULN e bilirubina totale ≤ 2 × ULN
    • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL
    • Clearance della creatinina (CrCL) ≥ 40 ml/ min (formula di Cockcroft-Gault: CrCL (mL/ min) = [140-età(anno)] × peso corporeo (Kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 per i soggetti di sesso femminile})
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,0 (ad eccezione della terapia con warfarin)
    • Emoglobina ≥ 8,5 g/dL, conta assoluta dei neutrofili > 1.000/ mm3, conta piastrinica ≥ 60.000/ mm3 (non sono consentite trasfusioni di sangue o emoderivati ​​o fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni, corretti con eritropoietina o darbepoetina α)

15. I partecipanti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri:

    • HBV-HCC: infezione da HBV risolta (come evidenziato da anticorpi di superficie dell'HBV rilevabili, anticorpi core dell'HBV rilevabili, DNA dell'HBV non rilevabile e antigene di superficie dell'HBV non rilevabile) o infezione cronica da HBV (come evidenziato da antigene di superficie dell'HBV rilevabile o DNA dell'HBV). I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere HBV DNA < 500 UI/mL e devono essere in terapia antivirale. Sono escluse le infezioni da HBV attive o non controllate clinicamente gravi.
    • HCV-HCC: infezione da HCV stabile o risolta (come evidenziato da HCV RNA o anticorpi rilevabili).
16. Non sono ammessi altri tumori maligni precedenti, ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle basocellulare o squamoso adeguatamente trattato, cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione secondo il giudizio clinico dello sperimentatore.
17. Le donne in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e devono utilizzare metodi contraccettivi accettati altamente efficaci dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, o di essere chirurgicamente sterili, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio. Vedere l'Appendice 1 per i metodi altamente efficaci di combinazioni contraccettive approvati dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti in gravidanza o in allattamento o che prevedono di concepire o diventare padri entro la durata prevista dello studio.
2. Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto.
3. Occlusione completa della vena porta maggiore o vena cava dovuta a HCC (la vena porta maggiore è definita come la parte della vena porta tra l'unione delle vene splenica e mesenterica superiore e la prima biforcazione nelle vene sinistra e destra).
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio.
5. Precedente allergia o ipersensibilità identificata ai componenti di farmaci simili WGI-0301 o farmaci liposomiali o eccipienti correlati.
6. Precedente allergia o ipersensibilità identificata ai componenti di Sorafenib o farmaci simili.
7. Solo fase 2: precedente terapia con sorafenib o qualsiasi agente mirato al percorso AKT-PI3K.
8. Attualmente partecipa e riceve la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose dell'intervento in studio.
9. Terapia locoregionale al fegato entro 6 settimane prima della prima dose, inclusa ma non limitata a TACE, radioterapia, ablazione con radiofrequenza, microonde (ad eccezione della radioterapia palliativa per il sollievo del dolore osseo completata almeno 2 settimane prima della prima dose).
10. Pazienti in trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (vedere Appendice 3 nel Paragrafo 14.3) nei 12 giorni precedenti la prima dose dell'intervento in studio. Inoltre, i pazienti che utilizzano trasportatori in base allo sviluppo di farmaci e alle interazioni farmacologiche della FDA, alla tabella dei substrati, degli inibitori e degli induttori, o forti induttori del trasportatore, P-gp, tra cui apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni. L'erba di Giovanni. Paziente che utilizza forti inibitori dei trasportatori in base allo sviluppo di farmaci della FDA e alle interazioni tra farmaci, alla tabella dei substrati, degli inibitori e degli induttori.
11. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio (ad es. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che richiedono un trattamento o quelli con emoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8,0%).

12. malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

    • Ipertensione cronica non controllata definita come sistolica > 150 mmHg o diastolica > 90 mmHg su più di una misurazione nonostante la terapia ottimale (l'inizio o l'aggiustamento della terapia per la pressione arteriosa prima dell'ingresso nello studio è consentito a condizione che la media di 3 letture della pressione arteriosa prima dell'arruolamento sia < 150/ 90mmHg).
    • Ipotensione indicata dalla pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg o dalla pressione arteriosa media < 65 mmHg in 2 misurazioni consecutive alla visita di screening.
    • Classe NYHA III o IV Insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico o ictus, angina pectoris instabile, versamento pericardico (escluse tracce di versamento pericardico identificate mediante ecocardiografia) o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% entro 6 mesi prima della prima dose.
    • Cardiomiopatia primaria (ad es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata).
    • Bradicardia (storia nota di malattia cardiovascolare ed esame fisico a riposo o elettrocardiogramma che indica frequenza cardiaca < 50 bpm) o ECG di screening che indicava QTcF ≥ 470 msec, sono stati necessari 2 nuovi test a intervalli di 30 minuti per il primo QTcF anomalo e 3 test medi a intervalli di 30 minuti. sono stati rilevati i valori oppure è presente un'aritmia grave che richiede ulteriore trattamento, inclusi ma non limitati a fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare sostenuta, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, torsione di punta, ecc.

13. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi tra cui:

    • Anamnesi di difficoltà di deglutizione, malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o condizioni che potrebbero ostacolare la compliance e/o l'assorbimento dei prodotti testati
    • Perforazione gastrointestinale e/o fistola, ascesso intra-addominale o ostruzione intestinale nei 6 mesi precedenti la prima dose
    • Sanguinamento gastrico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti possono essere arruolati se all'imaging sono presenti varici esofagee e gastriche, ma non si verifica alcun evento di sanguinamento o intervento medico ospedaliero entro 6 mesi prima della prima dose)

14. Rischi di sanguinamento clinicamente significativi tra cui:

    • Sanguinamento ereditario o acquisito noto o tendenze trombotiche (ad esempio, teleangectasia emorragica ereditaria o malattia di von Willebrand)
    • Sintomi emorragici come emottisi (> 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo) e sanguinamento gastrointestinale entro 3 mesi prima dello screening
    • Agenti trombolitici entro 10 giorni prima della prima dose
    • Ricevere terapia anticoagulante (ad es. anticoagulanti, antipiastrinici) con un regime anticoagulante e/o un dosaggio instabile (ad eccezione dell'eparina sodica per il mantenimento della pervietà del catetere venoso centrale)
15. Storia del trapianto di organi solidi.
16. Malattia nota correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
17. Infezione attiva o non controllata nota che potrebbe interferire con lo studio.
18. Ascite incontrollata o versamento pleurico che richiede ripetuti drenaggi (a giudizio del ricercatore).
19. Anamnesi passata o attuale di neoplasia diversa dall'HCC, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato curativamente, del carcinoma in situ della cervice o di altro cancro trattato curativamente e senza evidenza di malattia per almeno 3 anni.
20. Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) o del cervello che sono sintomatiche o non trattate.
21. Storia di abuso o dipendenza da droghe nella fase attuale.
22. Il soggetto presenta qualsiasi altra condizione o motivo che, a giudizio dell'investigatore, interferisce con la capacità del soggetto di partecipare allo studio, espone il soggetto a rischi eccessivi o complica l'interpretazione dei dati.