Étude de phase 2 du WGI-0301 en association avec le sorafénib pour le CHC avancé

Critère d'intégration:

1. ≥18 ans le jour de la signature du consentement éclairé, homme ou femme.
2. Accepter volontairement de fournir un consentement éclairé signé et être disposé et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.
3. Diagnostic de CHC confirmé histologiquement ou cytologiquement. Le diagnostic de CHC peut être posé sans biopsie si des signes radiographiques d'hypervascularisation artérielle et de lavage veineux/de phase tardive sont présents soit par IRM dynamique avec contraste amélioré, soit par tomodensitométrie multidétecteur hélicoïdal utilisant un produit de contraste pour une lésion > 2 cm, ou par les deux modalités pour une lésion. 1 ~ 2 cm.
4. Cancer du foie de la Barcelona Clinic (BCLC) de stade C ou BCLC de stade B avec atteinte bilobaire et nature infiltrante non modifiable pour un traitement local (Classification BCLC voir Annexe 7, Section 14.7).
5. Stade 1 uniquement : échec au moins du traitement standard de première intention (progression de la maladie confirmée par imagerie) ou intolérance sans restriction sur le nombre de lignes antérieures de traitement systémique.
6. Stade 2 uniquement : les patients doivent présenter une progression radiographique objective de la maladie ou une intolérance (l'intolérance est définie comme étant actuellement interrompue après ≥ 28 jours de traitement en raison d'une toxicité) après une seule ligne antérieure de traitement d'immunothérapie systémique avec un anti-PD-1/PD-L1. mAb administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies (un traitement locorégional antérieur tel qu'une intervention chirurgicale, une ablation par radiofréquence ou une chimioembolisation trans-artérielle est également autorisé mais n'est pas compté comme traitement systémique, à condition que la progression ait été documentée après ces thérapies, et ≥ 4 semaines se sont écoulées depuis le dernier traitement).
7. Éligible au traitement par Sorafenib, tel que déterminé par les enquêteurs selon la notice et le jugement clinique.
8. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
9. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, et qui n'a pas été la cible d'un traitement local ou régional, y compris la chimioembolisation trans-artérielle, la chimiothérapie intra-artérielle, l'éthanol ou l'ablation par radiofréquence ; une nouvelle zone de progression tumorale à l'intérieur ou à proximité d'une lésion précédemment traitée, si elle est clairement mesurable par un radiologue, est acceptable.

10. Stade 2 uniquement : les patients doivent avoir au moins une lésion cible selon mRECIST qui répond à tous les critères suivants :

    • La lésion peut être classée comme lésion mesurable RECIST 1.1.
    • La lésion se prête à une mesure répétée.
    • La lésion présente un rehaussement artériel intratumoral au scanner ou à l'IRM avec contraste.
11. Espérance de vie selon le jugement de l'enquêteur > 12 semaines.
12. Récupération à un grade ≤ 1 (CTCAE V5.0) des toxicités liées à tout traitement antérieur, sauf si les événements indésirables sont cliniquement non significatifs et/ou stables avec ou sans traitement de soutien, à l'exception de l'alopécie (tout grade) et de la neuropathie périphérique de grade 2.
13. La collecte d'un échantillon de tissu archivé sera demandée (le cas échéant) pour soutenir l'évaluation de l'utilité clinique de l'évaluation des biomarqueurs dans les échantillons de tissus nouvellement obtenus par rapport aux échantillons de tissus archivés ; cependant, un sujet ne sera pas empêché de participer à l'étude si l'échantillon de tissu n'est pas disponible pour le prélèvement ou est autrement insuffisant pour l'analyse.

14. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous (les échantillons doivent être collectés dans les 7 jours précédant le début de l'intervention de l'étude) :

    • Classe de fonction hépatique A de Child-Pugh (voir l'annexe 6 à la section 14.6)
    • AST ou ALT ≤ 5,0 × LSN et bilirubine totale ≤ 2 × LSN
    • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL
    • Clairance de la créatinine (CrCL) ≥ 40 ml/ min (formule Cockcroft-Gault : CrCL (mL/ min) = [140-âge (année)] × poids corporel (Kg)/ [72 × Scr (mg/ dl)]{ × 0,85 pour les sujets féminins})
    • Rapport international normalisé (INR) ≤ 2,0 (sauf pour le traitement par la warfarine)
    • Hémoglobine ≥ 8,5 g/ dL, nombre absolu de neutrophiles > 1 000/ mm3, nombre de plaquettes ≥ 60 000/ mm3 (aucune transfusion sanguine ni produits sanguins ni facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours, corrigés par de l'érythropoïétine ou de la darbépoétine α ne sont autorisés)

15. Les participants infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants :

    • VHB-HCC : infection résolue par le VHB (comme en témoigne l'anticorps de surface détectable du VHB, l'anticorps central du VHB détectable, l'ADN du VHB indétectable et l'antigène de surface du VHB indétectable) ou infection chronique par le VHB (comme en témoigne l'antigène de surface du VHB détectable ou l'ADN du VHB). Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB doivent avoir un ADN du VHB < 500 UI/mL et doivent suivre un traitement antiviral. Les infections actives ou incontrôlées par le VHB cliniquement graves sont exclues.
    • VHC-HCC : infection par le VHC stable ou résolue (comme en témoigne l'ARN ou les anticorps du VHC détectables).
16. Aucune autre tumeur maligne antérieure n'est autorisée, à l'exception des éléments suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer de stade I ou II correctement traité dont le patient est actuellement en rémission complète selon le jugement clinique des enquêteurs.
17. Les femmes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude et doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces acceptées à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose. du médicament à l’étude. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, ou être chirurgicalement stérile, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude. Voir l'Annexe 1 pour les méthodes hautement efficaces d'associations contraceptives approuvées par le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Patientes enceintes ou allaitantes ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
2. Carcinome fibrolamellaire ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte.
3. Occlusion complète de la veine porte principale ou veine cave due à un CHC (la veine porte principale est définie comme la partie de la veine porte située entre l'union des veines splénique et mésentérique supérieure et la première bifurcation dans les veines gauche et droite).
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
5. Allergie ou hypersensibilité identifiée antérieurement aux composants de médicaments similaires au WGI-0301 ou de médicaments liposomaux ou d'excipients associés.
6. Allergie ou hypersensibilité identifiée antérieurement aux composants du sorafenib ou à des médicaments similaires.
7. Stade 2 uniquement : reçu préalablement un traitement par sorafénib ou tout agent ciblant la voie AKT-PI3K.
8. Participe actuellement et reçoit une thérapie à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu une thérapie à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
9. Thérapie locorégionale du foie dans les 6 semaines précédant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, TACE, radiothérapie, ablation par radiofréquence, micro-ondes (sauf radiothérapie palliative pour le soulagement de la douleur osseuse effectuée au moins 2 semaines avant la première dose).
10. Patients recevant de manière concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4 (voir l'annexe 3 de la section 14.3) dans les 12 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. De plus, les patients utilisant des transporteurs basés sur le développement de médicaments et les interactions médicamenteuses de la FDA, le tableau des substrats, inhibiteurs et inducteurs, ou des inducteurs puissants du transporteur, P-gp, notamment l'apalutamide, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine, le St. Le millepertuis. Patient utilisant des inhibiteurs puissants de transporteurs basés sur le développement de médicaments et les interactions médicamenteuses de la FDA, le tableau des substrats, des inhibiteurs et des inducteurs.
11. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose (par exemple, patients atteints de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 nécessitant un traitement, ou patients ayant un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8,0 %.

12. maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, notamment :

    • Hypertension chronique non contrôlée définie comme systolique > 150 mmHg ou diastolique > 90 mmHg sur plus d'une mesure malgré un traitement optimal (l'initiation ou l'ajustement du traitement contre la tension artérielle avant l'entrée à l'étude est autorisé à condition que la moyenne des 3 mesures de pression artérielle avant l'inscription soit < 150/ 90 mmHg).
    • Hypotension indiquée par une pression artérielle systolique <90 mmHg ou une pression artérielle moyenne <65 mmHg sur 2 mesures consécutives lors de la visite de dépistage.
    • Classe NYHA III ou IV Insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, angine de poitrine instable, épanchement péricardique (à l'exclusion des traces d'épanchement péricardique identifiées par échocardiographie) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % dans les 6 mois précédant la première dose.
    • Cardiomyopathie primaire (par exemple, cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie indéterminée).
    • Bradycardie (antécédents connus de maladie cardiovasculaire et examen physique au repos ou électrocardiogramme indiquant une fréquence cardiaque < 50 bpm), ou ECG de dépistage indiquant un QTcF ≥ 470 msec, 2 nouveaux tests à 30 minutes d'intervalle ont été nécessaires pour le premier QTcF anormal et 3 tests moyens des valeurs ont été prises, Ou il existe une arythmie sévère nécessitant un traitement supplémentaire, y compris, mais sans s'y limiter, une fibrillation ventriculaire, une fibrillation auriculaire, une tachycardie ventriculaire soutenue, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, des torsades de pointes, etc.

13. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs, notamment :

    • Antécédents médicaux de difficultés à avaler, de malabsorption ou d'autres maladies gastro-intestinales chroniques, ou de conditions pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption des produits testés
    • Perforation gastro-intestinale et/ou fistule, abcès intra-abdominal ou obstruction intestinale dans les 6 mois précédant la première dose
    • Saignement gastrique cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose (les patients peuvent être recrutés si des varices œsophagiennes et gastriques sont présentes à l'imagerie, mais aucun événement hémorragique ou intervention médicale en milieu hospitalier ne se produit dans les 6 mois précédant la première dose)

14. Risques hémorragiques cliniquement significatifs, notamment :

    • Saignements héréditaires ou acquis ou tendances thrombotiques connues (par ex. télangiectasie hémorragique héréditaire ou maladie de von Willebrand)
    • Symptômes hémorragiques tels qu'hémoptysie (> 1/2 cuillère à café de sang rouge vif) et saignement gastro-intestinal dans les 3 mois précédant le dépistage
    • Agents thrombolytiques dans les 10 jours précédant la première dose
    • Recevoir un traitement anticoagulant (par ex. anticoagulants, antiplaquettaires) avec un régime et/ou une posologie anticoagulants instables (sauf l'héparine sodique pour le maintien de la perméabilité du cathéter veineux central)
15. Antécédents de transplantation d'organes solides.
16. Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
17. Infection active ou incontrôlée connue qui pourrait interférer avec l'étude.
18. Ascite incontrôlée ou épanchement pleural nécessitant un drainage répété (jugement de l'investigateur).
19. Antécédents passés ou actuels de néoplasme autre que le CHC, à l'exception du cancer de la peau non mélanique traité curativement, du carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un autre cancer traité curativement et sans signe de maladie depuis au moins 3 ans.
20. Métastase connue du système nerveux central (SNC) ou du cerveau, symptomatique ou non traitée.
21. Antécédents de toxicomanie ou de dépendance au stade actuel.
22. Le sujet présente toute autre condition ou raison qui, de l'avis de l'enquêteur, interfère avec la capacité du sujet à participer à l'essai, expose le sujet à un risque excessif ou complique l'interprétation des données.