Исследование фазы 2 WGI-0301 в комбинации с сорафенибом при поздней стадии ГЦК

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на день подписания информированного согласия, мужчина или женщина.
2. Добровольно соглашаетесь предоставить подписанное информированное согласие и желаете и способны соблюдать все аспекты протокола.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ГЦК. Диагностика ГЦК может быть поставлена ​​без биопсии, если рентгенологические признаки артериальной гиперваскулярности и венозной/поздней фазы вымывания присутствуют либо при МРТ с динамическим контрастированием, либо при спиральной мультидетекторной КТ с контрастом при очаге > 2 см, либо при обоих методах поражения. 1~2 см.
4. Клиника рака печени Барселоны (BCLC) Стадия C или BCLC стадия B с билобарным поражением и инфильтративным характером, не поддающимся местной терапии (Классификация BCLC, см. Приложение 7, Раздел 14.7).
5. Только стадия 1: как минимум неэффективность стандартного лечения первой линии (прогрессирование заболевания подтверждено методами визуализации) или непереносимость без ограничения количества предшествующих линий системного лечения.
6. Только стадия 2: у пациентов должно быть объективное рентгенологическое прогрессирование заболевания или непереносимость (непереносимость определяется как прекращение лечения в настоящее время после ≥28 дней лечения из-за токсичности) только после одной предшествующей линии системной иммунотерапии анти-PD-1/PD-L1. mAb, вводимые либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек или другими методами лечения (предварительная локорегиональная терапия, такая как хирургическое вмешательство, радиочастотная абляция или трансартериальная химиоэмболизация, также разрешена, но не считается системной терапией, при условии, что после этой терапии было зарегистрировано прогрессирование заболевания). и прошло ≥4 недель с момента последней терапии).
7. Имеет право на лечение сорафенибом, как установлено исследователями на основании вкладыша в упаковку и клинического заключения.
8. Статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. У пациентов должно быть хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1 по определению исследователя, которое не было целью местной или регионарной терапии, включая трансартериальную химиоэмболизацию, внутриартериальную химиотерапию, этанол или радиочастотную абляцию; допустима новая область прогрессирования опухоли внутри или рядом с ранее обработанным поражением, если ее четко измеряет рентгенолог.

10. Только стадия 2: у пациентов должно быть хотя бы одно целевое поражение по данным mRECIST, отвечающее всем следующим критериям:

    • Поражение можно классифицировать как измеримое поражение по RECIST 1.1.
    • Поражение подходит для повторного измерения.
    • На КТ или МРТ с контрастированием в очаге поражения наблюдается усиление внутриопухолевых артерий.
11. Ожидаемая продолжительность жизни по мнению исследователя > 12 недель.
12. Восстановление до степени ≤ 1 (CTCAE V5.0) от токсичности, связанной с любым предыдущим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначительными и/или стабильными с поддерживающей терапией или без нее, за исключением алопеции (любой степени) и периферической нейропатии 2 степени.
13. Будет запрошен сбор архивного образца ткани (если таковой имеется) для подтверждения клинической полезности оценки биомаркеров во вновь полученных и архивных образцах тканей; однако субъекту не будет запрещено участвовать в исследовании, если образец ткани недоступен для сбора или по иным причинам недостаточен для анализа.

14. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже (образцы должны быть собраны в течение 7 дней до начала исследования):

    • Функция печени по Чайлд-Пью, класс А (см. Приложение 6 в разделе 14.6)
    • АСТ или АЛТ ≤ 5,0 × ВГН и общий билирубин ≤ 2 × ВГН
    • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
    • Клиренс креатинина (CrCL) ≥ 40 мл/мин (формула Кокрофта-Голта: CrCL (мл/мин) = [140-возраст (год)] × масса тела (кг)/ [72 × Scr (мг/дл)]{ × 0,85 для женщин})
    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2,0 (за исключением терапии варфарином)
    • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл, абсолютное число нейтрофилов > 1000/мм3, количество тромбоцитов ≥ 60 000/мм3 (не допускается переливание крови, препаратов крови или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней, корректируется эритропоэтином или дарбэпоэтином α)

15. Участники с инфекцией вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) будут допущены, если они соответствуют следующим критериям:

    • HBV-HCC: разрешенная инфекция HBV (о чем свидетельствуют обнаруживаемые поверхностные антитела HBV, определяемые коровые антитела HBV, неопределяемая ДНК HBV и неопределяемый поверхностный антиген HBV) или хроническая инфекция HBV (о чем свидетельствует обнаруживаемый поверхностный антиген HBV или ДНК HBV). Субъекты с хронической инфекцией HBV должны иметь ДНК HBV < 500 МЕ/мл и должны проходить противовирусную терапию. Активные или неконтролируемые клинически серьезные инфекции ВГВ исключаются.
    • ВГС-ГЦК: Стабильная или разрешившаяся инфекция ВГС (о чем свидетельствует обнаруживаемая РНК ВГС или антитела).
16. Никакие другие предшествующие злокачественные новообразования не допускаются, за исключением следующих: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии по клиническому заключению исследователей.
17. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат беременности в моче или сыворотке крови в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата и должны использовать принятые высокоэффективные методы контрацепции с момента подписания информированного согласия в течение 6 месяцев после приема последней дозы. исследуемого препарата. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования или быть хирургически стерильными на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. См. Приложение 1 для получения одобренных протоколом высокоэффективных методов комбинированной контрацепции.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие грудью пациенты или ожидающие зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
2. Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома.
3. Полная окклюзия главной воротной вены или полой вены вследствие ГЦК (большая воротная вена определяется как часть воротной вены между слиянием селезеночной и верхней брыжеечной вен и первым разветвлением на левую и правую вены).
4. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого вмешательства.
5. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам аналогичных препаратов WGI-0301 или липосомальным препаратам или родственным вспомогательным веществам.
6. Ранее выявленная аллергия или повышенная чувствительность к компонентам Сорафениба или аналогичных препаратов.
7. Только стадия 2: ранее получал терапию сорафенибом или любыми агентами, воздействующими на путь AKT-PI3K.
8. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Локорегионарная терапия печени в течение 6 недель до введения первой дозы, включая, помимо прочего, ТАСЕ, лучевую терапию, радиочастотную абляцию, микроволновую печь (за исключением паллиативной лучевой терапии для облегчения боли в костях, завершенной как минимум за 2 недели до введения первой дозы).
10. Пациенты, одновременно принимающие сильные индукторы CYP3A4 (см. Приложение 3 в разделе 14.3) в течение 12 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства. Кроме того, пациенты, использующие транспортеры на основе Таблицы субстратов, ингибиторов и индукторов FDA по разработке лекарств и лекарственных взаимодействий, или сильные индукторы транспортера P-gp, включая апалутамид, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифампин, St. Зверобой. Пациент использует сильные ингибиторы транспортеров на основе Таблицы субстратов, ингибиторов и индукторов FDA по разработке лекарств и взаимодействию лекарств.
11. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы (например, пациенты с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, требующие лечения, или пациенты с гемоглобином A1c (HbA1c) ≥8,0%).

12. клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

    • Неконтролируемая хроническая гипертензия, определяемая как систолическое > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст. при более чем одном измерении, несмотря на оптимальную терапию (начало или корректировка терапии АД до включения в исследование разрешены при условии, что среднее значение 3 показаний АД до включения в исследование составляет < 150/ 90 мм рт. ст.).
    • Гипотония, о которой свидетельствует систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст. или среднее артериальное давление < 65 мм рт. ст. при 2 последовательных измерениях во время скринингового визита.
    • Класс III или IV по NYHA. Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или инсульт, нестабильная стенокардия, перикардиальный выпот (за исключением следов перикардиального выпота, выявленного при эхокардиографии) или фракция выброса левого желудочка < 45% в течение 6 месяцев до приема первой дозы.
    • Первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, неопределенная кардиомиопатия).
    • Брадикардия (известный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и либо физическое обследование в покое, либо электрокардиограмма, показывающая частоту сердечных сокращений < 50 ударов в минуту), или скрининговая ЭКГ, показывающая QTcF ≥ 470 мс, для первого отклонения QTcF потребовалось 2 повторных теста с 30-минутными интервалами, и 3 средних были приняты значения, или имеется тяжелая аритмия, требующая дальнейшего лечения, включая, помимо прочего, фибрилляцию желудочков, фибрилляцию предсердий, устойчивую желудочковую тахикардию, атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени, трепетание-мерцание-мерцание и т. д.

13. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, включая:

    • В анамнезе были трудности с глотанием, нарушение всасывания или другие хронические желудочно-кишечные заболевания или состояния, которые могут препятствовать соблюдению режима и/или абсорбции тестируемых продуктов.
    • Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ, внутрибрюшной абсцесс или кишечная непроходимость в течение 6 месяцев до введения первой дозы.
    • Клинически значимое желудочное кровотечение в течение 6 месяцев до введения первой дозы (пациенты могут быть включены в исследование, если при визуализации выявляются варикозно расширенные расширения вен пищевода и желудка, но в течение 6 месяцев до введения первой дозы не происходит ни кровотечения, ни стационарного медицинского вмешательства).

14. Клинически значимые риски кровотечения, включая:

    • Известная наследственная или приобретенная склонность к кровотечениям или тромбообразованию (например, наследственная геморрагическая телеангиэктазия или болезнь фон Виллебранда)
    • Симптомы кровотечения, такие как кровохарканье (> 1/2 чайной ложки ярко-красной крови) и желудочно-кишечное кровотечение в течение 3 месяцев до скрининга.
    • Тромболитические средства в течение 10 дней до первой дозы
    • Прием антикоагулянтной терапии (например, антикоагулянтов, антиагрегантов) при нестабильном режиме и/или дозировке антикоагулянтов (за исключением гепарина натрия для поддержания проходимости центрального венозного катетера)
15. История трансплантации твердых органов.
16. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или он получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
17. Известная активная или неконтролируемая инфекция, которая может помешать исследованию.
18. Неконтролируемый асцит или плевральный выпот, требующий повторного дренирования (по мнению исследователя).
19. Наличие в анамнезе или в настоящем анамнезе новообразований, отличных от ГЦК, за исключением немеланомного рака кожи, подвергнутого лечению, рака шейки матки in situ или другого рака, подвергавшегося консервативному лечению, и при отсутствии признаков заболевания в течение как минимум 3 лет.
20. Известные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или головной мозг, которые либо имеют симптомы, либо не лечатся.
21. История наркомании или наркомании на современном этапе.
22. У субъекта имеются какие-либо другие условия или причины, которые, по мнению исследователя, препятствуют возможности субъекта участвовать в исследовании, подвергают субъекта неоправданному риску или усложняют интерпретацию данных.