Fase 2-studie af WGI-0301 i kombination med sorafenib til avanceret HCC

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, mand eller kvinde.
2. Accepterer frivilligt at give underskrevet informeret samtykke og er villige og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HCC. Diagnose af HCC kan stilles uden en biopsi, hvis radiografiske kendetegn på arteriel hypervaskularitet og venøs/sen fase udvaskning er til stede ved enten dynamisk kontrastforstærket MRI eller spiral multidetektor CT-scanning ved brug af kontrast for en læsion > 2 cm, eller ved begge modaliteter for en læsion 1~2 cm.
4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C eller BCLC Stadium B med bilobar involvering og infiltrativ karakter, der ikke kan ændres til lokal terapi (BCLC-klassificering se bilag 7, afsnit 14.7).
5. Kun trin 1: Mindst førstelinjes standardbehandlingssvigt (sygdomsprogression bekræftet ved billeddiagnostik) eller intolerance uden begrænsning på antallet af tidligere linjer med systemisk behandling.
6. Kun trin 2: Patienter skal have objektiv radiografisk sygdomsprogression eller intolerance (intolerance er defineret som aktuelt seponeret efter ≥28 dages behandling på grund af toksicitet) efter kun én tidligere linje af systemisk immunterapibehandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier (tidligere lokoregional terapi såsom kirurgi, radiofrekvensablation eller transarteriel kemoembolisering er også tilladt, men tælles ikke som systemisk terapi, forudsat at progression er blevet dokumenteret efter disse terapier, og der er gået ≥4 uger siden sidste behandling).
7. Berettiget til behandling med Sorafenib, som bestemt af investigatorer i henhold til indlægssedlen og klinisk vurdering.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0 eller 1 inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Patienter skal have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 som bestemt af investigator, og som ikke har været målet for lokal eller regional terapi, herunder transarteriel kemoembolisering, intraarteriel kemoterapi, ethanol eller radiofrekvensablation; et nyt område med tumorprogression inden for eller ved siden af ​​en tidligere behandlet læsion, hvis det klart kan måles af en radiolog, er acceptabelt.

10. Kun trin 2: Patienter skal have mindst én mållæsion ifølge mRECIST, der opfylder alle følgende kriterier:

    • Læsionen kan klassificeres som en RECIST 1.1 målbar læsion.
    • Læsionen er velegnet til gentagen måling.
    • Læsionen viser intratumoral arteriel forbedring på kontrastforstærket CT eller MR.
11. Forventet levetid efter Efterforskerens vurdering > 12 uger.
12. Genopretning til ≤ Grad 1 (CTCAE V5.0) fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkningerne er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile med eller uden understøttende behandling, bortset fra alopeci (en hvilken som helst grad) og grad 2 perifer neuropati.
13. Indsamling af en arkiveret vævsprøve vil blive anmodet (hvor tilgængelig) for at understøtte evalueringen af ​​den kliniske nytte af biomarkørvurdering i nyligt opnåede vs. arkiverede vævsprøver; en forsøgsperson vil dog ikke blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen, hvis vævsprøven ikke er tilgængelig til indsamling eller på anden måde er utilstrækkelig til analyse.

14. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor (prøver skal indsamles inden for 7 dage før start af undersøgelsesintervention):

    • Child-Pugh leverfunktionsklasse A (se bilag 6 i afsnit 14.6)
    • AST eller ALT ≤ 5,0 × ULN og total bilirubin ≤ 2 × ULN
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
    • Kreatininclearance (CrCL) ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault formel: CrCL (mL/min) = [140-alder(år)] × kropsvægt (Kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 for kvindelige emner})
    • International normaliseret ratio (INR) ≤ 2,0 (undtagen for warfarinbehandling)
    • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolut neutrofiltal > 1000/mm3, blodpladetal ≥ 60 000/mm3 (ingen blodtransfusion eller blodprodukter eller granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage, korrigeret med erythropoietin eller darbepoetin α er tilladt)

15. Deltagere med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion vil blive tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier:

    • HBV-HCC: Resolveret HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantistof, påviselig HBV-kerneantistof, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overfladeantigen) eller kronisk HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA). Personer med kronisk HBV-infektion skal have HBV-DNA < 500 IE/ml og skal være i antiviral behandling. Aktive eller ukontrollerede klinisk alvorlige HBV-infektioner er udelukket.
    • HCV-HCC: Stabil eller løst HCV-infektion (som påvist af påviselig HCV-RNA eller antistof).
16. Ingen anden tidligere malignitet er tilladt med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II, hvor patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission ifølge forskeres kliniske vurdering.
17. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 3 dage før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin og skal bruge accepterede højeffektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 6 måneder efter den sidste dosis af studiemiddel. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, eller være kirurgisk sterile, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 3 måneder efter afslutningen af ​​forsøgets lægemiddeladministration. Se appendiks 1 for protokolgodkendte højeffektive metoder til præventionskombinationer.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende patienter eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
2. Fibrolamellært karcinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom.
3. Fuldstændig okklusion af den store portalvene eller vena cava på grund af HCC (Den store portalvene er defineret som delen af ​​portalvenen mellem foreningen af ​​milten og mesenteriske vener superior og den første bifurkation i venstre og højre vene).
4. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
5. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter af WGI-0301 lignende lægemidler eller liposomale lægemidler eller relaterede hjælpestoffer.
6. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter af Sorafenib eller lignende lægemidler.
7. Kun trin 2: Modtaget tidligere Sorafenib-behandling eller andre midler rettet mod AKT-PI3K-vejen.
8. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesbehandling eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Lokoregional terapi til leveren inden for 6 uger før den første dosis, inklusive, men ikke begrænset til, TACE, strålebehandling, radiofrekvensablation, mikrobølge (undtagen palliativ strålebehandling til lindring af knoglesmerter afsluttet mindst 2 uger før den første dosis).
10. Patienter i samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere (se bilag 3 i afsnit 14.3) inden for 12 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Derudover kan patienten i brug af transportører baseret på FDA-lægemiddeludvikling og lægemiddelinteraktioner, tabel over substrater, inhibitorer og inducere eller stærke inducere af transporter, P-gp, inklusive apalutamid, carbamazepin, enzalutamid, mitotane, phenytoin, rifampin, St. John's wort. Patient i brug af stærke inhibitorer af transportører baseret på FDA-lægemiddeludvikling og lægemiddelinteraktioner, tabel over substrater, hæmmere og inducere.
11. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolismen (f.eks. patienter med diabetes mellitus type1 eller diabetes mellitus type 2, der kræver behandling, eller patienter med hæmoglobin A1c (HbA1c) ≥8,0 %.

12. klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

    • Ukontrolleret kronisk hypertension defineret som systolisk > 150 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg på mere end én måling på trods af optimal terapi (initiering eller justering af BP-medicin før undersøgelsesstart er tilladt, forudsat at gennemsnittet af 3 BP-aflæsninger før optagelse er < 150/ 90 mmHg).
    • Hypotension som angivet ved systolisk blodtryk < 90 mmHg eller gennemsnitligt arterielt tryk < 65 mmHg ved 2 på hinanden følgende målinger ved screeningsbesøget.
    • NYHA klasse III eller IV Kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt eller slagtilfælde, ustabil angina pectoris, perikardiel effusion (eksklusive spor perikardiel effusion identificeret ved ekkokardiografi) eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 % inden for 6 måneder før den første dosis.
    • Primær kardiomyopati (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati).
    • Bradykardi (kendt anamnese med kardiovaskulær sygdom og enten fysisk undersøgelse i hvile eller elektrokardiogram, der indikerer hjertefrekvens < 50 bpm), eller screenings-EKG, der indikerer QTcF ≥ 470 msek., 2 gentest med 30 minutters intervaller var påkrævet for den første unormale QTcF, og 3 gennemsnit værdier blev taget, eller der er alvorlig arytmi, der kræver yderligere behandling, herunder men ikke begrænset til ventrikulær fibrillering, atrieflimren, vedvarende ventrikulær takykardi, andengrads eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, torsades de pointes osv.

13. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, herunder:

    • Sygehistorie med synkebesvær, malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af de testede produkter
    • Gastrointestinal perforation og/eller fistel intraabdominal absces eller intestinal obstruktion inden for 6 måneder før den første dosis
    • Klinisk signifikant gastrisk blødning inden for 6 måneder før den første dosis (patienter kan tilmeldes, hvis esophagus- og gastriske varicer er til stede på billeddiagnostik, men der ikke forekommer nogen blødningshændelse eller indlæggelse inden for 6 måneder før den første dosis)

14. Klinisk signifikante blødningsrisici, herunder:

    • Kendte arvelige eller erhvervede blødninger eller trombotiske tendenser (f.eks. arvelig hæmoragisk telangiektasi eller von Willebrands sygdom)
    • Blødningssymptomer såsom hæmoptyse (> 1/2 tsk rødt blod) og gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før screening
    • Trombolytiske midler inden for 10 dage før den første dosis
    • Modtager antikoagulantbehandling (f.eks. antikoagulantia, blodpladehæmmende midler) med et ustabilt antikoagulantregime og/eller dosering (undtagen natriumheparin til opretholdelse af åbenhed i centralt venekateter)
15. Historie om solid organtransplantation.
16. Kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relateret sygdom eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
17. Kendt aktiv eller ukontrolleret infektion, der kan forstyrre undersøgelsen.
18. Ukontrolleret ascites eller pleural effusion, der kræver gentagen dræning (forskerens vurdering).
19. Tidligere eller nuværende historie med andre neoplasmer end HCC, bortset fra kurativt behandlet non-melanom hudkræft, in situ carcinom i livmoderhalsen eller anden kræft behandlet kurativt og uden tegn på sygdom i mindst 3 år.
20. Kendt centralnervesystem (CNS) eller hjernemetastaser, der enten er symptomatisk eller ubehandlet.
21. Historie om stofmisbrug eller afhængighed på nuværende tidspunkt.
22. Forsøgspersonen har andre forhold eller årsager, der efter efterforskerens opfattelse forstyrrer forsøgspersonens mulighed for at deltage i forsøget, udsætter forsøgspersonen for en unødig risiko eller komplicerer fortolkningen af ​​data.