Estudio de fase 2 de WGI-0301 en combinación con sorafenib para el CHC avanzado

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad al día de la firma del consentimiento informado, hombre o mujer.
2. Acepta voluntariamente proporcionar un consentimiento informado firmado y está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
3. Diagnóstico de CHC confirmado histológica o citológicamente. El diagnóstico de CHC se puede realizar sin una biopsia si se presentan características radiológicas de hipervascularidad arterial y lavado venoso/de fase tardía mediante resonancia magnética con contraste dinámico o tomografía computarizada multidetector helicoidal con contraste para una lesión > 2 cm, o ambas modalidades para una lesión. 1~2 cm.
4. Cáncer de hígado de Barcelona Clinic (BCLC) en estadio C o estadio B de BCLC con afectación bilobar y naturaleza infiltrativa que no es modificable para terapia local (Clasificación BCLC, consulte el Apéndice 7, Sección 14.7).
5. Solo etapa 1: al menos fracaso del tratamiento estándar de primera línea (progresión de la enfermedad confirmada mediante imágenes) o intolerancia sin restricción en el número de líneas previas de tratamiento sistémico.
6. Solo etapa 2: los pacientes deben tener progresión radiológica objetiva de la enfermedad o intolerancia (la intolerancia se define como la interrupción actual del tratamiento después de ≥28 días debido a toxicidad) después de solo una línea previa de tratamiento de inmunoterapia sistémica con un anti-PD-1/PD-L1. mAb administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias (también se permiten terapias locorregionales previas, como cirugía, ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial, pero no se cuentan como terapia sistémica, siempre que se haya documentado la progresión después de estas terapias). y han transcurrido ≥4 semanas desde la última terapia).
7. Elegible para el tratamiento con sorafenib, según lo determinen los investigadores según el prospecto y el criterio clínico.
8. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible según RECIST 1.1 según lo determine el investigador, y que no haya sido objetivo de terapia local o regional, incluida quimioembolización transarterial, quimioterapia intraarterial, etanol o ablación por radiofrecuencia; es aceptable una nueva área de progresión tumoral dentro o adyacente a una lesión previamente tratada, si un radiólogo la puede medir claramente.

10. Solo etapa 2: los pacientes deben tener al menos una lesión objetivo según mRECIST que cumpla con todos los criterios siguientes:

    • La lesión se puede clasificar como lesión medible RECIST 1.1.
    • La lesión es adecuada para repetir la medición.
    • La lesión muestra realce arterial intratumoral en la TC o RM con contraste.
11. Esperanza de vida a juicio del Investigador > 12 semanas.
12. Recuperación a ≤ Grado 1 (CTCAE V5.0) de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con o sin terapia de apoyo, excepto alopecia (cualquier grado) y neuropatía periférica de Grado 2.
13. Se solicitará la recolección de una muestra de tejido archivada (cuando esté disponible) para respaldar la evaluación de la utilidad clínica de la evaluación de biomarcadores en muestras de tejido recién obtenidas frente a muestras de tejido archivadas; sin embargo, no se impedirá que un sujeto participe en el estudio si la muestra de tejido no está disponible para su recolección o si de otro modo es insuficiente para su análisis.

14. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación (las muestras deben recolectarse dentro de los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio):

    • Función hepática Child-Pugh Clase A (ver Apéndice 6 en la Sección 14.6)
    • AST o ALT ≤ 5,0 × LSN y bilirrubina total ≤ 2 × LSN
    • Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL
    • Aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault: CrCL (mL/min) = [140-edad(año)] × peso corporal (Kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 para mujeres})
    • Índice internacional normalizado (INR) ≤ 2,0 (excepto para el tratamiento con warfarina)
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos > 1000/ mm3, recuento de plaquetas ≥ 60 000/ mm3 (no se permiten transfusiones de sangre ni productos sanguíneos ni factor estimulante de colonias de granulocitos en los 14 días corregidos con eritropoyetina o darbepoetina α)

15. Se permitirán participantes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) si cumplen con los siguientes criterios:

    • VHB-CHC: infección por VHB resuelta (como lo demuestran los anticuerpos de superficie del VHB detectables, los anticuerpos centrales del VHB detectables, el ADN del VHB indetectable y el antígeno de superficie del VHB indetectable) o la infección crónica por el VHB (como lo demuestra el antígeno de superficie del VHB o el ADN del VHB detectables). Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener un ADN del VHB <500 UI/mL y deben estar en tratamiento antiviral. Se excluyen las infecciones por VHB activas o no controladas clínicamente graves.
    • VHC-CHC: Infección por VHC estable o resuelta (como lo demuestra el ARN o anticuerpo detectable del VHC).
16. No se permite ninguna otra neoplasia maligna previa, excepto lo siguiente: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer en etapa I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa según el criterio clínico de los investigadores.
17. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio y deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces aceptados desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis. del fármaco del estudio. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, o ser quirúrgicamente estéril, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de completar la administración del fármaco del estudio. Consulte el Apéndice 1 para conocer los métodos de combinaciones anticonceptivas altamente eficaces aprobados por el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes embarazadas o en período de lactancia o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio.
2. Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
3. Oclusión completa de la vena porta mayor o vena cava debido a CHC (la vena porta principal se define como la parte de la vena porta entre la unión de las venas esplénica y mesentérica superior y la primera bifurcación en las venas izquierda y derecha).
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
5. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a componentes de medicamentos similares o liposomales WGI-0301 o excipientes relacionados.
6. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de Sorafenib o medicamentos similares.
7. Solo etapa 2: recibió terapia previa con sorafenib o cualquier agente dirigido a la vía AKT-PI3K.
8. Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Terapia locorregional al hígado dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis, que incluye, entre otros, TACE, radioterapia, ablación por radiofrecuencia, microondas (excepto radioterapia paliativa para aliviar el dolor óseo completada al menos 2 semanas antes de la primera dosis).
10. Pacientes que utilizan concomitantemente inductores potentes de CYP3A4 (ver Apéndice 3 en la Sección 14.3) dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Además, los pacientes que utilizan transportadores basados ​​en el desarrollo de fármacos y las interacciones farmacológicas de la FDA, la tabla de sustratos, inhibidores e inductores, o inductores potentes del transportador, P-gp, incluidos apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina, St. La hierba de Juan. Paciente en uso de inhibidores potentes de transportadores según la Tabla de sustratos, inhibidores e inductores del desarrollo de medicamentos y las interacciones entre medicamentos de la FDA.
11. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa (p. ej., pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieren tratamiento, o aquellos con hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8,0 %.

12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

    • Hipertensión crónica no controlada definida como sistólica > 150 mmHg o diastólica > 90 mmHg en más de una medición a pesar de la terapia óptima (se permite el inicio o ajuste de la medicación para la PA antes del ingreso al estudio siempre que el promedio de 3 lecturas de PA antes de la inscripción sea < 150/ 90mmHg).
    • Hipotensión indicada por presión arterial sistólica <90 mmHg o presión arterial media <65 mmHg en 2 mediciones consecutivas en la visita de selección.
    • NYHA clase III o IV Insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, angina de pecho inestable, derrame pericárdico (excluyendo rastros de derrame pericárdico identificado por ecocardiografía) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45% dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
    • Miocardiopatía primaria (p. ej., miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía indeterminada).
    • Bradicardia (antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular y examen físico en reposo o electrocardiograma que indique frecuencia cardíaca < 50 lpm), o ECG de detección que indique QTcF ≥ 470 ms, se requirieron 2 nuevas pruebas a intervalos de 30 minutos para el primer QTcF anormal y 3 pruebas medias Se tomaron valores, o hay arritmia grave que requiere tratamiento adicional, que incluye, entre otros, fibrilación ventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, torsades de pointes, etc.

13. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen:

    • Historial médico de dificultad para tragar, malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, o condiciones que puedan obstaculizar el cumplimiento y/o la absorción de los productos probados.
    • Perforación gastrointestinal y/o fístula, absceso intraabdominal u obstrucción intestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
    • Sangrado gástrico clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis (los pacientes pueden inscribirse si hay várices esofágicas y gástricas presentes en las imágenes, pero no se produce ningún episodio de sangrado ni intervención médica hospitalaria dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis)

14. Riesgos de hemorragia clínicamente significativos que incluyen:

    • Hemorragia o tendencias trombóticas hereditarias o adquiridas conocidas (p. ej., telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de von Willebrand)
    • Síntomas de sangrado como hemoptisis (> 1/2 cucharadita de sangre de color rojo brillante) y sangrado gastrointestinal dentro de los 3 meses previos a la evaluación.
    • Agentes trombolíticos dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis.
    • Recibir terapia anticoagulante (p. ej., anticoagulantes, antiplaquetarios) con un régimen y/o dosificación anticoagulante inestable (excepto heparina sódica para el mantenimiento de la permeabilidad del catéter venoso central)
15. Historia del trasplante de órgano sólido.
16. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
17. Infección conocida activa o no controlada que pueda interferir con el estudio.
18. Ascitis incontrolada o derrame pleural que requiera drenaje repetido (a criterio del investigador).
19. Historia pasada o actual de neoplasia distinta del CHC, excepto cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, carcinoma in situ del cuello uterino u otro cáncer tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años.
20. Metástasis conocida en el sistema nervioso central (SNC) o en el cerebro que es sintomática o no se trata.
21. Historia de abuso o adicción a drogas en la etapa actual.
22. El sujeto tiene cualquier otra condición o razón que, en opinión del Investigador, interfiere con la capacidad del sujeto para participar en el ensayo, lo coloca en un riesgo indebido o complica la interpretación de los datos.