患者由来のオルガノイドによる乳がんのサブタイプの特徴付け。 (BCinsightPDO)
2024年3月11日 更新者：Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
患者由来のオルガノイドによる乳がんのサブタイプの特徴付け」 (BCinsightPDO)
患者の化学療法感受性を予測するツールの開発と、対応するバイオマーカーの同定は、TNBCなどの標的療法を受けられないBC患者、あるいは補助化学療法や標的療法後に再発を経験している患者にとって緊急の課題である。
過去 10 年間に経験された 3D 培養技術の改良により、原発腫瘍の組織学的、ゲノム的、トランスクリプトーム的特徴を保存する患者由来オルガノイド (PDO) と呼ばれる器官型構造で患者由来のがん細胞を培養することが可能になりました。 PDO は、生理学に近い環境で患者由来のがん細胞の増殖、薬理学的治療、遺伝子操作を可能にするため、個別化された治療法の開発における有望なツールとなります。
調査の概要
詳細な説明
PDO は、BC 患者のホルモン治療に対する in vivo の反応を ex vivo で効率的に再現することが示されています。
これらの観察は、PDO が患者固有の化学療法感受性を迅速かつ個別に前向きに評価するための潜在的な貴重なツールであることを示しています。
さらに、PDO は、新しい治療法または現在の治療法の組み合わせを中～高スループットでスクリーニングするための貴重な ex vivo プラットフォームとなります。
したがって、再発性疾患の進展を含むBCサブタイプの不均一性を表すPDOの安定したコレクションの開発は、化学療法耐性に関連する分子表現型を理解することを目的とした前向き研究と後ろ向き研究の両方にとって非常に有用なリソースとなる。
研究の種類
観察的
入学 (推定)
306
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Alba Di Leone, Doc
- 電話番号：0039 3474980503
- メール：alba.dileone@policlinicogemelli.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Chiara Naro, Doc
- 電話番号：0039 3495087203
- メール：chiara.naro@unicatt.it
研究場所
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Roma、イタリア、00168
- 募集
- IRCCS Fondazione Policlinico A. Gemelli
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コンタクト：
- alba di leone, MD
- 電話番号：0039 3474980503
- メール：alba.dileone@policlinicogemelli.it
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
サンプリング方法
確率サンプル
調査対象母集団
対象となる集団には、原発性BCと診断され、国内および国際ガイドラインに従って腫瘍の外科的切除の対象となる女性が含まれます。 各症例は、手術前に、IRCCS のポリクリニコ A. ジェメッリ財団の BC に関する集学的腫瘍委員会で議論されます。
すべての女性は、研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントに署名する必要があります。 研究デザインでは、次の対象基準を考慮しました: 年齢は 18 歳から 70 歳。新たに診断された乳房新生物、腫瘍サイズが少なくとも直径 1.5 cm。
説明
包含基準:
- 原発性BCと診断され、国内外のガイドラインに従って腫瘍の外科的切除の対象となる女性。
年齢は18歳から70歳まで。新たに診断された乳房新生物、腫瘍サイズが少なくとも直径 1.5 cm。
除外基準:
妊娠中に乳がんと診断された場合、術前化学療法
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ER/PR+、HER2+、および TNBC PDO の生きたバイオバンクを開発するために、PDO と対応する初回および/または再発 BC サンプルの間の組織学的および分子的適合性 (はい/いいえ) を評価します。
時間枠：36ヶ月
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各外科標本の一部は確立された手順に従って PDO を取得するために使用され、一部は組織学的分析のために固定およびパラフィン包埋され、一部は DNA、RNA、およびタンパク質分析のために急速冷凍されます。
最初の継代では、オルガノイドの組織学的および細胞学的特徴が特徴付けられます。
一致する原発腫瘍の特徴を忠実に再現する PDO は、次世代シーケンス (NGS) によってゲノム特徴とスプライシング感受性のトランスクリプトーム シグネチャについて分析されます。
二分変数: Yes (適合)/No (適合しない)
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36ヶ月
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BCまたは他の種類のがんの臨床試験において、新規治療薬に対するER/PR+、HER2+およびTNBC PDOの感受性を評価する
時間枠：42ヶ月
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PDOは、治療の前後に細胞生存率アッセイおよびクローン原性アッセイを実施することにより、対応する患者に投与された治療薬および/またはBCまたは他の種類のがんの臨床試験における新規治療薬に対する感受性が検査されます。
試験された薬物に対する感受性は、薬物の既知の最大血漿濃度 (Cmax) に基づいて評価されます。Cmax 用量で生存率が <50% の場合は感受性があります。 Cmax 用量で生存率が 50% を超える場合は耐性があります。
二分変数: はい (敏感)/いいえ (耐性)
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42ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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スプライシングを標的とした治療に対する PDO の感受性を単独または他の治療法と組み合わせてテストする
時間枠：42ヶ月
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原発性および再発性 BC 患者に由来する PDO は、単独または標準化学療法と組み合わせて投与されるスプライシング標的薬物に対する感受性について評価されます。
試験されるスプライシング標的薬物に対する感受性は、分子標的に対する薬物の既知の EC50 に基づいて評価されます。EC50 用量で生存率が <50% の場合、感受性があります。 EC50 用量で生存率が >50% であれば耐性。
二分変数: はい (敏感)/いいえ (耐性)。
相乗効果を評価するために組み合わせ指数 (CI) が評価されます。CI < 1 は相乗効果を示します。
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42ヶ月
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自己免疫細胞との共培養実験により、薬剤スプライシングを標的とした治療と免疫療法との相乗効果をテストする
時間枠：42ヶ月
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選択されたスプライシング阻害剤で治療されたか否かにかかわらず、PDO は、臨床的に利用可能な免疫チェックポイント阻害剤 (抗 PD1 および抗 PD-L1 抗体) の存在下または非存在下で、生存可能な条件下で以前に保存されていた同じ患者からの PMBC に曝露されます。
生存アッセイおよび増殖アッセイは、治療が癌細胞に対する PBMC の細胞傷害活性を増強するかどうかを評価します。
二分変数: はい/いいえ
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42ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Harbeck N, Gnant M. Breast cancer. Lancet. 2017 Mar 18;389(10074):1134-1150. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31891-8. Epub 2016 Nov 17.
- Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, Andre F, Tordai A, Mejia JA, Symmans WF, Gonzalez-Angulo AM, Hennessy B, Green M, Cristofanilli M, Hortobagyi GN, Pusztai L. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1275-81. doi: 10.1200/JCO.2007.14.4147. Epub 2008 Feb 4.
- Garrido-Castro AC, Lin NU, Polyak K. Insights into Molecular Classifications of Triple-Negative Breast Cancer: Improving Patient Selection for Treatment. Cancer Discov. 2019 Feb;9(2):176-198. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1177. Epub 2019 Jan 24.
- Denkert C, Liedtke C, Tutt A, von Minckwitz G. Molecular alterations in triple-negative breast cancer-the road to new treatment strategies. Lancet. 2017 Jun 17;389(10087):2430-2442. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32454-0. Epub 2016 Dec 7.
- Kornblihtt AR, Schor IE, Allo M, Dujardin G, Petrillo E, Munoz MJ. Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65. doi: 10.1038/nrm3525. Epub 2013 Feb 6. Erratum In: Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3). doi:10.1038/nrm3560.
- Pagliarini V, Naro C, Sette C. Splicing Regulation: A Molecular Device to Enhance Cancer Cell Adaptation. Biomed Res Int. 2015;2015:543067. doi: 10.1155/2015/543067. Epub 2015 Jul 26.
- Chabot B, Shkreta L. Defective control of pre-messenger RNA splicing in human disease. J Cell Biol. 2016 Jan 4;212(1):13-27. doi: 10.1083/jcb.201510032.
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- Hsu TY, Simon LM, Neill NJ, Marcotte R, Sayad A, Bland CS, Echeverria GV, Sun T, Kurley SJ, Tyagi S, Karlin KL, Dominguez-Vidana R, Hartman JD, Renwick A, Scorsone K, Bernardi RJ, Skinner SO, Jain A, Orellana M, Lagisetti C, Golding I, Jung SY, Neilson JR, Zhang XH, Cooper TA, Webb TR, Neel BG, Shaw CA, Westbrook TF. The spliceosome is a therapeutic vulnerability in MYC-driven cancer. Nature. 2015 Sep 17;525(7569):384-8. doi: 10.1038/nature14985. Epub 2015 Sep 2.
- Chan S, Sridhar P, Kirchner R, Lock YJ, Herbert Z, Buonamici S, Smith P, Lieberman J, Petrocca F. Basal-A Triple-Negative Breast Cancer Cells Selectively Rely on RNA Splicing for Survival. Mol Cancer Ther. 2017 Dec;16(12):2849-2861. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0461. Epub 2017 Sep 6.
- Stricker TP, Brown CD, Bandlamudi C, McNerney M, Kittler R, Montoya V, Peterson A, Grossman R, White KP. Robust stratification of breast cancer subtypes using differential patterns of transcript isoform expression. PLoS Genet. 2017 Mar 6;13(3):e1006589. doi: 10.1371/journal.pgen.1006589. eCollection 2017 Mar.
- Trincado JL, Sebestyen E, Pages A, Eyras E. The prognostic potential of alternative transcript isoforms across human tumors. Genome Med. 2016 Aug 17;8(1):85. doi: 10.1186/s13073-016-0339-3.
- Kahles A, Lehmann KV, Toussaint NC, Huser M, Stark SG, Sachsenberg T, Stegle O, Kohlbacher O, Sander C; Cancer Genome Atlas Research Network; Ratsch G. Comprehensive Analysis of Alternative Splicing Across Tumors from 8,705 Patients. Cancer Cell. 2018 Aug 13;34(2):211-224.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.07.001. Epub 2018 Aug 2.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2023年6月15日
一次修了 (推定)
2026年6月15日
研究の完了 (推定)
2027年6月15日
試験登録日
最初に提出
2023年5月11日
QC基準を満たした最初の提出物
2024年3月11日
最初の投稿 (実際)
2024年3月18日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年3月18日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年3月11日
最終確認日
2023年6月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。