薬物動態に基づいたエミシズマブの投与 (DosEmi)
2024年3月12日 更新者：Kathelijn Fischer
先天性血友病A患者における薬物動態に基づくエミシズマブの投与 - DosEmi研究
この多施設共同、前向き、非盲検、クロスオーバー臨床研究の目標は、先天性血友病A患者の出血予防において、エミシズマブの個別化PK誘導投与が従来のエミシズマブ投与より非劣性であるかどうかを判定することである。
調査の概要
状態
募集
詳細な説明
血友病Aは、内因性凝固第VIII因子（FVIII）の欠乏または機能不全に起因するX連鎖遺伝性出血疾患です。 血友病 A (PwHA) 患者は、主に主要な関節での自然出血または誘発性出血に悩まされており、最終的には痛みを伴う慢性的な生活不能な関節症につながります。 血友病 A の臨床管理における主な目標は、静脈内注射による FVIII 濃縮物の自己投与による出血の予防です。
FVIII 濃縮物による予防により、治療後の出血が年間平均 20 ～ 30 件から 1 ～ 4 件に効果的に減少しました。 しかし、PwHA の約 30% では、FVIII 補充療法を妨げる抗 FVIII 抗体 (阻害剤として知られています) が発生します。 阻害剤を開発した PwHA は、（高価な）バイパス剤（BPA）を使用した次善の代替療法を必要とします。
最初に承認された非因子療法は、二重特異性の FVIII 模倣抗体であるエミシズマブ (Hemlibra®) で、2018 年 7 月にオランダで利用可能になりました。 エミシズマブは、第 IX 因子と第 X 因子を結合するヒト化二重特異性抗体で、FX の活性化とその後のトロンビン生成を可能にします。 エミシズマブは、2回目の24週間の治療間隔中にPwHAの約80%（n = 374）における治療出血の完全な根絶を達成することにより、PwHAにおいて非常に効果的な予防法であることが示されています。 エミシズマブのさらなる利点は、皮下投与と、半減期（t 1/2: 28 日）が長いため、投与間隔が 1、2、または 4 週間ごとに少なくて済むことです。 多くの PwHA がエミシズマブによる予防の候補であるにもかかわらず、広範なアクセスにはコストが制限されています。
現在、エミシズマブは F. Hoffmann-La Roche® によって承認されており、負荷用量は 3 mg/kg/週で 4 週間、維持用量は 1.5 mg/kg/週、3 mg/kg/2 週間、または 6 mg/kg です。 kg/4週間。 これらの用量レジメンは、用量探索研究ではなく薬理学的アプローチに基づいており、薬物動態 (PK) シミュレーションを使用して 45 μg/ml のトラフ濃度 (Ctrough) を目標としていました。 一方、製薬会社による第 III 相および第 IV 相研究からの長期出血データは、薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) モデリング研究に含まれており、有効な Ctrough は 30 μg/ml であることが示唆されました。
この 30 μg/ml の Ctrough は以前の Ctrough (45 μg/ml) よりも大幅に低いですが、用量レジメンは調整されませんでした。 従来の投与では、平均濃度は 55 μg/ml となり、観察値の 3 分の 2 は 40 ～ 70 μg/ml でした（つまり、SD ±15 μg/ml）。 エミシズマブは固定体重ベースの用量に基づいて承認されているため、患者間のばらつきによる有効性の低下を避けるために目標濃度が高く保たれた可能性がある。 しかし、エミシズマブの有効性を犠牲にすることなく、投与間隔を延長するか用量を減らすことにより、エミシズマブの用量を減らすことが小規模な症例シリーズで報告されています。
したがって、研究者らは、Ctrough 30 μg/mL を目標とした低用量のエミシズマブが、従来のエミシズマブ用量と同等の効果と低コストで出血を予防できると仮説を立て、この仮説を成人の大規模な前向きコホートで調査するために DosEmi 研究を設計しました。そして小児PwHA。
研究の種類
介入
入学 (推定)
95
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Kathelijn Fischer, Dr, MD.
- 電話番号：+318 875 584 50
- メール：k.fischer@umcutrecht.nl
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Konrad VD van der Zwet, MD
- 電話番号：+31650124691
- メール：k.vanderzwet@umcutrecht.nl
研究場所
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Groningen、オランダ、9700 RB
- 募集
- University Medical Center Groningen
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コンタクト：
- Louise Hooimeijer, MD
- 電話番号：+310-503612740
- メール：h.l.hooimeijer@umcg.nl
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副調査官：
- Louise Hooimeijer, MD
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Utrecht、オランダ
- 募集
- University Medical Center Utrecht
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コンタクト：
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
- 電話番号：+31887558450
- メール：K.Fischer@umcutrecht.nl
-
コンタクト：
- Konrad van der Zwet, MD
- 電話番号：+31650124691
- メール：dosemi@umcutrecht.nl
-
主任研究者：
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
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副調査官：
- Konrad van der Zwet, MD
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副調査官：
- Lize F.D. van Vulpen, Dr, MD
-
副調査官：
- Roger E.G. Schutgens, Prof, MD
-
副調査官：
- Paul van der Valk, MD
-
副調査官：
- Karin P.M. van Galen, Dr, MD
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副調査官：
- Nanda Uitslager, Msc
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Gelderland
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Nijmegen、Gelderland、オランダ、6525 GA
- 募集
- Radboud University Medical Center
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コンタクト：
- Saskia Schols, Dr, MD
- 電話番号：+310 24 361 8823
- メール：Saskia.Schols@radboudumc.nl
-
副調査官：
- Saskia Schols, Dr, MD
-
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Limburg
-
Maastricht、Limburg、オランダ
- 募集
- Maastricht University Medical Center
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コンタクト：
- Floor Moenen, Dr, MD
- 電話番号：+31433876543
- メール：floor.moenen@mumc.nl
-
副調査官：
- Floor Moenen, Dr, MD
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Noord-Holland
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Amsterdam、Noord-Holland、オランダ、1105 AZ
- 募集
- Amsterdam University Medical Center
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コンタクト：
- Michiel Coppens, Dr, MD
- 電話番号：+31(0)20 566 5964
- メール：m.coppens@amsterdamumc.nl
-
副調査官：
- Michiel Coppens, Dr, MD
-
-
Zuid-Holland
-
Den Haag、Zuid-Holland、オランダ、2545 CH
- 募集
- Hagaziekenhuis
-
コンタクト：
- Paula Ypma, MD
- 電話番号：+310702102620
- メール：haematologie@hagaziekenhuis.nl
-
副調査官：
- Paula Ypma, MD
-
Leiden、Zuid-Holland、オランダ、2300 RC
- 募集
- Leids Universitair Medisch Centrum
-
コンタクト：
- Paul den Exter, Dr, MD
- 電話番号：+31 (0)71 526 1850
- メール：p.l.den_exter@lumc.nl
-
副調査官：
- Paul den Exter, Dr, MD
-
Rotterdam、Zuid-Holland、オランダ、3000CA
- 募集
- Erasmus University Medical Center
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コンタクト：
- Marjon Cnossen, Dr., MD
- 電話番号：+31107040113
- メール：m.cnossen@erasmusmc.nl
-
副調査官：
- Marjon Cnossen, Dr. MD
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- ベースラインの内因性FVIIIが6 IU/ml未満である先天性血友病Aの確定診断
- 参加時に1歳以上の年齢（良好な中間解析後の1～16歳の小児も参加）プロトコールを参照）
- 組み入れる前に少なくとも12ヶ月間、エミシズマブの従来の用量（6 mg/kg/4週間、間隔を変えて）を受ける。
- 出血制御が良好であることは、次のように定義されます。
i 過去 6 か月間に自然発生的な関節/筋肉出血がなく、かつ ii 過去 6 か月間に最大 2 回の治療による (外傷性) 出血がある。
- 対象者またはその両親/法定後見人による書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供できること
- 出血評価情報を喜んで提供する
- 服薬計画を遵守する意欲がある
除外基準:
- 後天性血友病A
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：従来の投与 - オープンラベル
患者は従来の投与法で遡及的に6か月間追跡され、前向きに6か月間追跡されます。
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30μg/mLのCtroughを目標としたPK誘導による用量減量エミシズマブ。
他の名前：
現在の用量計画を継続する
他の名前：
現地のプロトコルに従って投与計画を調整
他の名前：
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他の：PK ガイドに基づく投与 - オープンラベル
エミシズマブ濃度が 40 μg/mL 以上の患者には、30 μg/mL の Ctrough を目標とした個別の PK ガイドに基づくエミシズマブの用量減量が行われます。
患者は用量を減らして12か月間追跡調査される。
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30μg/mLのCtroughを目標としたPK誘導による用量減量エミシズマブ。
他の名前：
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他の：介入なしの継続 - オープンラベル
エミシズマブ濃度が 25 ～ 39 μg/mL の患者は、現在の用量レジメンを継続します。
患者は現在の投薬量で12か月間追跡調査されます。
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現在の用量計画を継続する
他の名前：
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他の：介入調整なし - オープンラベル
エミシズマブの血漿濃度が 25 μg/mL 未満の患者は、現地プロトコールに従って投与計画が調整されます。
患者は選択的な安全性データのみを追跡調査されます。
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現地のプロトコルに従って投与計画を調整
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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出血の治療を受けなかった患者の割合
時間枠：12ヶ月
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介入前 (従来型) と介入後 (PK に基づく投与) 6 か月の治療出血の割合の比較
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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出血の治療を受けなかった患者の割合
時間枠：24ヶ月
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介入前 (従来型) と介入後 (PK に基づく投与) の 12 か月間の治療された出血がなかった割合の比較
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24ヶ月
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自然発生的な関節出血または筋肉出血のない患者の割合
時間枠：24ヶ月
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介入の前後 6 か月および 12 か月における自然発生的な関節出血または筋肉出血がなかった割合の比較。
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24ヶ月
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関節出血やスポーツ誘発性出血を含む、治療された出血の年間出血率（ABR）
時間枠：24ヶ月
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介入前後の 6 か月と 12 か月の年間出血率の比較。
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24ヶ月
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エミシズマブの従来の投与と個別のPKに基づく投与の費用対効果を比較する
時間枠：24ヶ月
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直接的および間接的医療費: 直接的医療費は主に、病院の薬局記録から抽出されたエミシズマブ、追加の FVIII、および/またはバイパス剤の摂取によって決定されます。
この薬は血友病治療センターによって独占的に配布されているため、これらのデータは非常に信頼性があります。
間接医療費: (緊急) 病院の受診、出血に関連した入院および/または予定外の手術の回数、(患者および/または介護者の) 仕事/学校の損失日数です。
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24ヶ月
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年間の凝固因子の累積数（皮下および/または静脈内）を評価します。
時間枠：24ヶ月
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Scの累積数の評価。
および／または iv．
凝固矯正に関連する注射。
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24ヶ月
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母集団PKモデルのパフォーマンスを評価するには
時間枠：12ヶ月
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用量適応手順に使用される MAP ベイジアン手順の予測パフォーマンス。エミシズマブの目標レベルの ±20% 以内/目標レベル 25 ～ 39 μg/mL 以内の患者の割合として定義されます。
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12ヶ月
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従来の治療法と比較して低用量のエミシズマブに切り替えた場合に、身体検査によって測定される直接的な関節の健康状態が安定しているかどうかを調査する
時間枠：12ヶ月
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関節の状態は身体検査 (血友病関節健康スコア; HJHS) によって測定されます。
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12ヶ月
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従来の治療法と比較して低用量のエミシズマブに切り替えた場合に、超音波によって測定される直接的な関節の健康状態が安定しているかどうかを調査する
時間枠：12ヶ月
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関節の状態は超音波によって測定されます（利用可能な場合は、HEAD US スコアに従って）。
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12ヶ月
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従来の治療法と比較して低用量のエミシズマブに切り替えた場合に、バイオマーカーによって測定される間接的な関節の健康状態が安定しているかどうかを調査する。
時間枠：12ヶ月
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血液中の炎症および関節および軟骨の代謝回転に関するバイオマーカー評価。
急速に変化する研究領域である変形性関節症に関する文献に基づいて、さまざまな関節組織の起源を含むバイオマーカーが選択および採用されます。
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12ヶ月
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従来の治療法と比較して低用量のエミシズマブに切り替えた場合に、バイオマーカーによって測定される間接的な関節の健康状態が安定しているかどうかを調査する。
時間枠：12ヶ月
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尿中の炎症および関節および軟骨の代謝回転に関するバイオマーカー評価。急速に変化する研究分野である変形性関節症に関する文献に基づいて、さまざまな関節組織の起源を含むバイオマーカーが選択および採用されます。
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12ヶ月
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健康関連の生活の質（HR-QoL）が、PKガイドに基づくエミシズマブの投与と比較して、従来の投与を受けた患者で同様であるかどうかを調査する。
時間枠：12ヶ月
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健康関連の生活の質は、EuroQol Five Dimensions Health Questionnaire (Youth) EQ5D(Y) で評価されます。
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12ヶ月
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健康関連の生活の質（HR-QoL）が、PKガイドに基づくエミシズマブの投与と比較して、従来の投与を受けた患者で同様であるかどうかを調査する。
時間枠：12ヶ月
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健康関連の生活の質は、PROMIS 機器 (身体機能/可動性および疼痛干渉の短縮形) を使用して評価されます。
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12ヶ月
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エミシズマブのPK誘導による投与と比較して、従来の投与を受けた患者のスポーツ参加が類似しているかどうかを調査する。
時間枠：12ヶ月
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スポーツへの参加 (種類、期間、頻度) は、修正可能な活動アンケート (MAQ) で評価されます。
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12ヶ月
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トロンビン生成パラメーターがエミシズマブ治療効果の薬力学 (PD) バイオマーカーとして使用できるかどうかを調査する。
時間枠：12ヶ月
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凝固能を測定するには、血液サンプルを収集してトロンビン生成 (ピーク高およびETP) を測定します。
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12ヶ月
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エミシズマブ投与中の痛みを評価および監視するため
時間枠：12ヶ月
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Visual Analogue Scale (スケール 0 ～ 10) によるエミシズマブ投与中の痛みの評価
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12ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Study Officials Fischer, Dr, MD、UMC Utrecht
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, Manco-Johnson MJ, van den Berg HM, Srivastava A; Subcommittee on Factor VIII, Factor IX and Rare Coagulation Disorders of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Hemostasis. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2014 Nov;12(11):1935-9. doi: 10.1111/jth.12672. Epub 2014 Sep 3. No abstract available.
- Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinas A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Epub 2020 Aug 3. No abstract available. Erratum In: Haemophilia. 2021 Jul;27(4):699.
- Donners A, van der Zwet K, Egberts ACG, Fijnvandraat K, Mathot R, Kruis I, Cnossen MH, Schutgens R, Urbanus RT, Fischer K. DosEmi study protocol: a phase IV, multicentre, open-label, crossover study to evaluate non-inferiority of pharmacokinetic-guided reduced dosing compared with conventional dosing of emicizumab in people with haemophilia A. BMJ Open. 2023 Jun 26;13(6):e072363. doi: 10.1136/bmjopen-2023-072363.
- Berntorp E, Fischer K, Hart DP, Mancuso ME, Stephensen D, Shapiro AD, Blanchette V. Haemophilia. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jun 24;7(1):45. doi: 10.1038/s41572-021-00278-x.
- Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I, Chang T, Chebon S, Lehle M, Mahlangu J, Young G, Kruse-Jarres R, Mancuso ME, Niggli M, Howard M, Bienz NS, Shima M, Jimenez-Yuste V, Schmitt C, Asikanius E, Levy GG, Pipe SW, Oldenburg J. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood. 2021 Apr 22;137(16):2231-2242. doi: 10.1182/blood.2020009217. Erratum In: Blood. 2023 Oct 12;142(15):1329.
- Yoneyama K, Schmitt C, Kotani N, Levy GG, Kasai R, Iida S, Shima M, Kawanishi T. A Pharmacometric Approach to Substitute for a Conventional Dose-Finding Study in Rare Diseases: Example of Phase III Dose Selection for Emicizumab in Hemophilia A. Clin Pharmacokinet. 2018 Sep;57(9):1123-1134. doi: 10.1007/s40262-017-0616-3.
- Retout S, Schmitt C, Petry C, Mercier F, Frey N. Population Pharmacokinetic Analysis and Exploratory Exposure-Bleeding Rate Relationship of Emicizumab in Adult and Pediatric Persons with Hemophilia A. Clin Pharmacokinet. 2020 Dec;59(12):1611-1625. doi: 10.1007/s40262-020-00904-z.
- Jonsson F, Schmitt C, Petry C, Mercier F, Frey N, Retout S. Exposure-Bleeding Count Modeling of Emicizumab for the Prophylaxis of Bleeding in Persons with Hemophilia A with/Without Inhibitors Against Factor VIII. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):931-941. doi: 10.1007/s40262-021-01006-0. Epub 2021 Mar 12.
- Donners AAMT, Rademaker CMA, Bevers LAH, Huitema ADR, Schutgens REG, Egberts TCG, Fischer K. Pharmacokinetics and Associated Efficacy of Emicizumab in Humans: A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2021 Nov;60(11):1395-1406. doi: 10.1007/s40262-021-01042-w. Epub 2021 Aug 13.
- Lehtinen AE, Lassila R. Do we need all that emicizumab? Haemophilia. 2022 Mar;28(2):e53-e55. doi: 10.1111/hae.14483. Epub 2021 Dec 30. No abstract available.
- Chuansumrit A, Sirachainan N, Jaovisidha S, Jiravichitchai T, Kadegasem P, Kempka K, Panuwannakorn M, Rotchanapanya W, Nuntiyakul T. Effectiveness of monthly low dose emicizumab prophylaxis without 4-week loading doses among patients with haemophilia A with and without inhibitors: A case series report. Haemophilia. 2023 Jan;29(1):382-385. doi: 10.1111/hae.14707. Epub 2022 Nov 29. No abstract available.
- Bansal S, Donners AAMT, Fischer K, Kshirsagar S, Rangarajan S, Phadke V, Mhatre S, Sontate B, Silva M, Ansari S, Shetty S. Low dose emicizumab prophylaxis in haemophilia a patients: A pilot study from India. Haemophilia. 2023 May;29(3):931-934. doi: 10.1111/hae.14785. Epub 2023 Apr 8. No abstract available.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2022年9月8日
一次修了 (推定)
2026年3月1日
研究の完了 (推定)
2026年8月1日
試験登録日
最初に提出
2024年2月28日
QC基準を満たした最初の提出物
2024年3月12日
最初の投稿 (実際)
2024年3月20日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年3月20日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年3月12日
最終確認日
2024年3月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- 22-571
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
試験データ・資料
-
研究プロトコル
情報識別子：37369395情報コメント：公表された研究計画書
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。