Pharmakokinetisch gesteuerte Dosierung von Emicizumab (DosEmi)

Hämophilie A ist eine X-chromosomal vererbte Blutgerinnungsstörung, die auf einen Mangel oder eine Funktionsstörung des endogenen Gerinnungsfaktors VIII (FVIII) zurückzuführen ist. Personen mit Hämophilie A (PwHA) leiden unter spontanen oder provozierten Blutungen, vorwiegend in große Gelenke, die schließlich zu einer schmerzhaften und chronisch behindernden Arthropathie führen. Das Hauptziel bei der klinischen Behandlung von Hämophilie A ist die Verhinderung von Blutungen durch die Selbstverabreichung von FVIII-Konzentraten über intravenöse Injektionen.

Die Prophylaxe mit FVIII-Konzentraten hat die behandelten Blutungen wirksam von durchschnittlich 20-30 pro Jahr auf 1-4 reduziert. Allerdings entwickeln sich bei etwa 30 % der PwHA Anti-FVIII-Antikörper (sogenannte Inhibitoren), die die FVIII-Ersatztherapie beeinträchtigen. PwHA, die Inhibitoren entwickeln, benötigen eine alternative suboptimale Therapie mit (kostspieligen) Bypassing Agents (BPA).

Die erste zugelassene Nicht-Faktor-Therapie ist der bispezifische, FVIII-nachahmende Antikörper Emicizumab (Hemlibra®), der im Juli 2018 in den Niederlanden erhältlich war. Emicizumab ist ein humanisierter, bispezifischer Antikörper, der Faktor IX und Faktor X verbindet und die Aktivierung von FX und die anschließende Thrombinbildung ermöglicht. Emicizumab hat sich als hochwirksame Prophylaxe bei PwHA erwiesen, indem es während des zweiten 24-wöchigen Behandlungsintervalls bei etwa 80 % der PwHA (n = 374) eine vollständige Beseitigung der behandelten Blutungen erreichte. Weitere Vorteile von Emicizumab sind die subkutane Verabreichung und kürzere Dosierungsintervalle alle 1, 2 oder 4 Wochen aufgrund einer langen Halbwertszeit (t ½: 28 Tage). Obwohl viele PwHA für eine Prophylaxe mit Emicizumab in Frage kommen, schränken die Kosten den breiten Zugang ein.

Derzeit ist Emicizumab von F. Hoffmann-La Roche® mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche für vier Wochen und einer Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg/Woche, 3 mg/kg/2 Wochen oder 6 mg/Woche zugelassen. kg/4 Wochen. Diese Dosierungsschemata basierten auf einem pharmakometrischen Ansatz anstelle einer Dosisfindungsstudie und zielten mithilfe von pharmakokinetischen (PK)-Simulationen auf eine Talkonzentration (Ctrough) von 45 µg/ml ab. Mittlerweile wurden Langzeitblutungsdaten aus den Phase-III- und -IV-Studien des Pharmaunternehmens in pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Modellierungsstudien einbezogen, und der effektive Ctrough wurde auf 30 µg/ml geschätzt.

Obwohl dieser C-Talwert von 30 µg/ml wesentlich niedriger ist als der vorherige C-Talwert (45 µg/ml), wurden die Dosierungsschemata nicht angepasst. Konventionelle Dosierung führt zu mittleren Konzentrationen von 55 µg/ml, wobei zwei Drittel der Beobachtungen zwischen 40 und 70 µg/ml liegen (d. h. eine Standardabweichung von ±15 µg/ml). Emicizumab wurde auf der Grundlage einer festen, auf dem Körpergewicht basierenden Dosierung zugelassen und daher hätte das Konzentrationsziel möglicherweise höher gehalten werden können, um eine geringere Wirksamkeit aufgrund der Variabilität zwischen Patienten zu vermeiden. Allerdings wurde in kleinen Fallserien über eine verringerte Dosierung von Emicizumab berichtet, entweder durch Verlängerung des Dosierungsintervalls oder durch Verringerung der Dosis, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Daher stellten die Forscher die Hypothese auf, dass eine niedrigere Emicizumab-Dosierung, die auf einen C-Wert von 30 μg/ml abzielt, ebenso wirksam und weniger kostspielig bei der Vorbeugung von Blutungen ist wie die herkömmliche Emicizumab-Dosierung, und konzipierten die DosEmi-Studie, um die Hypothese in einer großen prospektiven Kohorte von Erwachsenen zu untersuchen und pädiatrisches PwHA.