Farmakokinetisk-veiledet dosering av Emicizumab (DosEmi)

Hemofili A er en X-bundet arvelig blødningsforstyrrelse som skyldes en mangel eller dysfunksjon av endogen koagulasjonsfaktor VIII (FVIII). Personer med hemofili A (PwHA) lider av spontan eller provosert blødning, hovedsakelig i store ledd, som til slutt fører til smertefull og kronisk invalidiserende artropati. Hovedmålet i klinisk behandling av hemofili A er forebygging av blødning ved selvadministrering av FVIII-konsentrater via intravenøse injeksjoner.

Profylakse med FVIII-konsentrater har effektivt redusert behandlede blødninger fra et årlig gjennomsnitt på 20-30 til 1-4. Imidlertid utvikles det i omtrent 30 % av PwHA anti-FVIII-antistoffer (kjent som inhibitorer) som forstyrrer FVIII-erstatningsterapi. PwHA som utvikler inhibitorer krever alternativ suboptimal behandling med (kostbare) bypassmidler (BPA).

Den første godkjente ikke-faktorterapien er det bispesifikke, FVIII-lignende antistoffet, emicizumab (Hemlibra®), som ble tilgjengelig i Nederland i juli 2018. Emicizumab er et humanisert, bispesifikt antistoff som forbinder faktor IX og faktor X som muliggjør aktivering av FX og påfølgende trombingenerering. Emicizumab har vist seg å være svært effektiv profylakse ved PwHA ved å oppnå fullstendig utryddelse av behandlede blødninger i rundt 80 % av PwHA (n = 374) i løpet av det andre 24-ukers intervallet av behandling. Ytterligere fordeler med emicizumab er subkutan administrering og mindre hyppige doseringsintervaller hver 1., 2. eller 4. uke på grunn av lang halveringstid (t ½: 28 dager). Til tross for at mange PwHA er kandidater for profylakse med emicizumab, begrenser kostnaden utbredt tilgang.

For tiden er emicizumab godkjent av F. Hoffmann-La Roche® med en startdose på 3 mg/kg/uke i fire uker og en vedlikeholdsdose på 1,5 mg/kg/uke, 3 mg/kg/2 uker eller 6 mg/ kg/4 uker. Disse doseregimene var basert på en farmakometrisk tilnærming i stedet for en dosefinnende studie, og målrettet en bunnkonsentrasjon (Ctrough) på 45 µg/ml ved bruk av farmakokinetiske (PK)-simuleringer. I mellomtiden ble langtidsblødningsdata fra fase III- og IV-studiene av farmasøytisk firma inkludert i farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) modelleringsstudier, og den effektive Ctrough ble foreslått ved 30 µg/ml.

Selv om denne Ctrough på 30 µg/ml er vesentlig lavere enn den forrige Ctrough (45 µg/ml), ble ikke doseregimene justert. Konvensjonell dosering fører til gjennomsnittlige konsentrasjoner på 55 µg/ml med to tredjedeler av observasjonene mellom 40 og 70 µg/ml (dvs. SD på ±15 µg/ml). Emicizumab er godkjent basert på fast kroppsvektbasert dosering, og derfor kan konsentrasjonsmålet ha blitt holdt høyere for å unngå lavere effektivitet på grunn av variasjon mellom pasienter. Imidlertid er redusert dosering av emicizumab, enten ved å forlenge doseringsintervallet eller senke dosen, uten å ofre effekten, rapportert i små case-serier.

Derfor antok etterforskerne at lavere dosering av emicizumab målrettet mot Ctrough 30 μg/mL, er like effektiv og mindre kostbar for å forhindre blødninger som konvensjonell dosering av emicizumab, og designet DosEmi-studien for å undersøke hypotesen i en stor, potensiell kohort av voksne. og pediatrisk PwHA.