Farmakokinetiskt guidad dosering av Emicizumab (DosEmi)

Blödarsjuka A är en X-kopplad ärftlig blödningsstörning som orsakas av en brist eller dysfunktion av endogen koagulationsfaktor VIII (FVIII). Personer med hemofili A (PwHA) lider av spontana eller provocerade blödningar, främst i större leder, vilket så småningom leder till smärtsam och kroniskt invalidiserande artropati. Det primära målet vid klinisk behandling av hemofili A är förebyggande av blödning genom självadministrering av FVIII-koncentrat via intravenösa injektioner.

Profylax med FVIII-koncentrat har effektivt reducerat behandlade blödningar från ett årligt genomsnitt på 20-30 till 1-4. I cirka 30 % av PwHA utvecklas dock anti-FVIII-antikroppar (kända som hämmare) som stör FVIII-ersättningsterapi. PwHA som utvecklar inhibitorer kräver alternativ suboptimal terapi med (dyra) bypass-medel (BPA).

Den första godkända icke-faktorterapin är den bispecifika, FVIII-härmande antikroppen, emicizumab (Hemlibra®), som kom tillgänglig i Nederländerna i juli 2018. Emicizumab är en humaniserad, bispecifik antikropp som förbinder faktor IX och faktor X som möjliggör aktivering av FX och efterföljande trombingenerering. Emicizumab har visat sig vara mycket effektiv profylax vid PwHA genom att uppnå en fullständig utrotning av behandlade blödningar i cirka 80 % av PwHA (n = 374) under det andra 24-veckorsintervallet av behandling. Ytterligare fördelar med emicizumab är subkutan administrering och mindre frekventa doseringsintervall var 1, 2 eller 4 vecka på grund av en lång halveringstid (t ½: 28 dagar). Trots att många PwHA är kandidater för profylax med emicizumab, begränsar kostnaden utbredd tillgång.

För närvarande är emicizumab godkänt av F. Hoffmann-La Roche® med en laddningsdos på 3 mg/kg/vecka under fyra veckor och en underhållsdos på 1,5 mg/kg/vecka, 3 mg/kg/2 veckor eller 6 mg/ kg/4 veckor. Dessa dosregimer baserades på ett farmakometriskt tillvägagångssätt istället för en dosavstämningsstudie och riktade in sig på en dalkoncentration (Ctrough) på 45 µg/ml genom att använda farmakokinetiska (PK)-simuleringar. Samtidigt inkluderades långtidsblödningsdata från fas III- och IV-studierna av läkemedelsföretaget i farmakokinetiska (PK) och farmakodynamiska (PD) modelleringsstudier, och den effektiva Ctrough föreslogs vid 30 µg/ml.

Även om detta Ctrough på 30 µg/ml är avsevärt lägre än det tidigare Ctrough (45 µg/ml), justerades inte dosregimerna. Konventionell dosering leder till medelkoncentrationer på 55 µg/ml med två tredjedelar av observationerna mellan 40 och 70 µg/ml (dvs SD på ±15 µg/ml). Emicizumab har godkänts baserat på fast kroppsviktbaserad dosering och därför kan koncentrationsmålet ha hållits högre för att undvika lägre effektivitet på grund av variabilitet mellan patienter. Minskad dosering av emicizumab, antingen genom att förlänga doseringsintervallet eller sänka dosen, utan att offra dess effekt har dock rapporterats i små fallserier.

Därför antog utredarna att lägre dosering av emicizumab riktad till Ctrough 30 μg/ml är lika effektiv och mindre kostsam för att förebygga blödningar som konventionell dosering av emicizumab, och utformade DosEmi-studien för att undersöka hypotesen i en stor prospektiv kohort av vuxna och pediatrisk PwHA.