Dosagem de Emicizumabe guiada por farmacocinética (DosEmi)
12 de março de 2024 atualizado por: Kathelijn Fischer
Dosagem guiada por farmacocinética de emicizumabe em pacientes com hemofilia A congênita - O estudo DosEmi
O objetivo deste estudo clínico multicêntrico, prospectivo, aberto e cruzado é determinar se a dosagem individualizada de emicizumabe guiada por farmacocinética não é inferior à dosagem convencional de emicizumabe na prevenção de sangramento em pacientes com hemofilia A congênita.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Condições
Descrição detalhada
A hemofilia A é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao X resultante de uma deficiência ou disfunção do fator VIII de coagulação endógeno (FVIII). Pessoas com hemofilia A (PwHA) sofrem de sangramento espontâneo ou provocado, predominantemente nas principais articulações, o que eventualmente leva a artropatia dolorosa e crônica incapacitante. O objetivo principal no manejo clínico da hemofilia A é a prevenção do sangramento pela autoadministração de concentrados de FVIII por meio de injeções intravenosas.
A profilaxia com concentrados de FVIII reduziu efetivamente os sangramentos tratados de uma média anual de 20-30 para 1-4. No entanto, em aproximadamente 30% das PwHA desenvolvem-se anticorpos anti-FVIII (conhecidos como inibidores) que interferem na terapia de reposição de FVIII. As PwHA que desenvolvem inibidores necessitam de terapia alternativa abaixo do ideal com agentes de bypass (BPA) (dispendiosos).
A primeira terapia não-fatorial aprovada é o anticorpo biespecífico, que mimetiza o FVIII, o emicizumabe (Hemlibra®), que foi disponibilizado na Holanda em julho de 2018. O emicizumabe é um anticorpo biespecífico humanizado que conecta o fator IX e o fator X, permitindo a ativação do FX e subsequente geração de trombina. O emicizumabe demonstrou ser uma profilaxia altamente eficaz em PwHA, alcançando uma erradicação completa dos sangramentos tratados em cerca de 80% dos PwHA (n = 374) durante o segundo intervalo de tratamento de 24 semanas. Outras vantagens do emicizumabe são a administração subcutânea e intervalos de dosagem menos frequentes a cada 1, 2 ou 4 semanas devido à meia-vida longa (t ½: 28 dias). Apesar de muitas PcHA serem candidatas à profilaxia com emicizumabe, o custo limita o acesso generalizado.
Atualmente, o emicizumabe é aprovado pela F. Hoffmann-La Roche® com dose de ataque de 3 mg/kg/semana por quatro semanas e dose de manutenção de 1,5 mg/kg/semana, 3 mg/kg/2 semanas ou 6 mg/kg/semana. kg/4 semanas. Estes regimes posológicos basearam-se numa abordagem farmacométrica em vez de num estudo de determinação da dose, e visaram uma concentração mínima (Cvale) de 45 µg/ml utilizando simulações farmacocinéticas (PK). Entretanto, os dados de hemorragia a longo prazo dos estudos de fase III e IV realizados pela empresa farmacêutica foram incluídos em estudos de modelização farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD), e a Ctrough eficaz foi sugerida em 30 µg/ml.
Embora esta Cvale de 30 µg/ml seja substancialmente inferior à Cvale anterior (45 µg/ml), os regimes posológicos não foram ajustados. A dosagem convencional leva a concentrações médias de 55 µg/ml com dois terços das observações entre 40 e 70 µg/ml (ou seja, DP de ±15 µg/ml). O emicizumabe foi aprovado com base na dosagem fixa baseada no peso corporal e, portanto, a concentração alvo poderia ter sido mantida mais alta para evitar menor efetividade devido à variabilidade entre pacientes. No entanto, a redução da dosagem de emicizumabe, seja por extensão do intervalo entre doses ou redução da dose, sem sacrificar sua eficácia, foi relatada em pequenas séries de casos.
Portanto, os investigadores levantaram a hipótese de que uma dosagem mais baixa de emicizumabe direcionada a Ctrough 30 μg/mL é igualmente eficaz e menos dispendiosa na prevenção de sangramentos que a dosagem convencional de emicizumabe, e projetou o estudo DosEmi para investigar a hipótese em uma grande coorte prospectiva de adultos e PcHA pediátrica.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
95
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Kathelijn Fischer, Dr, MD.
- Número de telefone: +318 875 584 50
- E-mail: k.fischer@umcutrecht.nl
Estude backup de contato
- Nome: Konrad VD van der Zwet, MD
- Número de telefone: +31650124691
- E-mail: k.vanderzwet@umcutrecht.nl
Locais de estudo
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Groningen, Holanda, 9700 RB
- Recrutamento
- University Medical Center Groningen
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Contato:
- Louise Hooimeijer, MD
- Número de telefone: +310-503612740
- E-mail: h.l.hooimeijer@umcg.nl
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Subinvestigador:
- Louise Hooimeijer, MD
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Utrecht, Holanda
- Recrutamento
- University Medical Center Utrecht
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Contato:
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
- Número de telefone: +31887558450
- E-mail: K.Fischer@umcutrecht.nl
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Contato:
- Konrad van der Zwet, MD
- Número de telefone: +31650124691
- E-mail: dosemi@umcutrecht.nl
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Investigador principal:
- Kathelijn Fischer, Dr, MD
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Subinvestigador:
- Konrad van der Zwet, MD
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Subinvestigador:
- Lize F.D. van Vulpen, Dr, MD
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Subinvestigador:
- Roger E.G. Schutgens, Prof, MD
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Subinvestigador:
- Paul van der Valk, MD
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Subinvestigador:
- Karin P.M. van Galen, Dr, MD
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Subinvestigador:
- Nanda Uitslager, Msc
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Holanda, 6525 GA
- Recrutamento
- Radboud University Medical Center
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Contato:
- Saskia Schols, Dr, MD
- Número de telefone: +310 24 361 8823
- E-mail: Saskia.Schols@radboudumc.nl
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Subinvestigador:
- Saskia Schols, Dr, MD
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Limburg
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Maastricht, Limburg, Holanda
- Recrutamento
- Maastricht University Medical Center
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Contato:
- Floor Moenen, Dr, MD
- Número de telefone: +31433876543
- E-mail: floor.moenen@mumc.nl
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Subinvestigador:
- Floor Moenen, Dr, MD
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Holanda, 1105 AZ
- Recrutamento
- Amsterdam University Medical Center
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Contato:
- Michiel Coppens, Dr, MD
- Número de telefone: +31(0)20 566 5964
- E-mail: m.coppens@amsterdamumc.nl
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Subinvestigador:
- Michiel Coppens, Dr, MD
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Zuid-Holland
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Den Haag, Zuid-Holland, Holanda, 2545 CH
- Recrutamento
- HagaZiekenhuis
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Contato:
- Paula Ypma, MD
- Número de telefone: +310702102620
- E-mail: haematologie@hagaziekenhuis.nl
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Subinvestigador:
- Paula Ypma, MD
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Leiden, Zuid-Holland, Holanda, 2300 RC
- Recrutamento
- Leids Universitair Medisch Centrum
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Contato:
- Paul den Exter, Dr, MD
- Número de telefone: +31 (0)71 526 1850
- E-mail: p.l.den_exter@lumc.nl
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Subinvestigador:
- Paul den Exter, Dr, MD
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda, 3000CA
- Recrutamento
- Erasmus University Medical Center
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Contato:
- Marjon Cnossen, Dr., MD
- Número de telefone: +31107040113
- E-mail: m.cnossen@erasmusmc.nl
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Subinvestigador:
- Marjon Cnossen, Dr. MD
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico confirmado de hemofilia A congênita, com FVIII endógeno basal <6 UI/ml
- Idade > 1 ano na inclusão (inclusão de crianças de 1 a 16 anos após análise interina favorável, ver protocolo)
- Receber dosagem convencional de emicizumabe (6 mg/kg/4 semanas com intervalos variados) por pelo menos 12 meses antes da inclusão;
- Ter um bom controle de sangramento, definido como:
i Nenhum sangramento articular/muscular espontâneo nos 6 meses anteriores E ii Um máximo de dois sangramentos tratados (traumáticos) nos 6 meses anteriores.
- Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito, seja pelo sujeito ou por seus pais/responsável legal
- Disposto a fornecer informações sobre avaliação de sangramento
- Disposto a aderir ao regime medicamentoso
Critério de exclusão:
- Hemofilia A adquirida
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Dosagem convencional - rótulo aberto
Os pacientes serão acompanhados 6 meses retrospectivamente e 6 meses prospectivamente com dosagem convencional.
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Redução de dose de emicizumabe guiada por farmacocinética visando uma Cvale de 30μg/mL.
Outros nomes:
Continuar com o regime posológico atual
Outros nomes:
Ajustado no regime de dosagem de acordo com o protocolo local
Outros nomes:
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Outro: Dosagem guiada por PK - rótulo aberto
Pacientes com concentração de emicizumabe ≥ 40 μg/mL receberão redução individualizada da dose de emicizumabe guiada por farmacocinética visando uma Cvale de 30μg/mL.
Os pacientes serão acompanhados por 12 meses com dosagem reduzida.
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Redução de dose de emicizumabe guiada por farmacocinética visando uma Cvale de 30μg/mL.
Outros nomes:
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Outro: Sem continuação de intervenção - rótulo aberto
Pacientes com concentração de emicizumabe de 25-39 μg/mL continuarão com seu regime posológico atual.
Os pacientes serão acompanhados por 12 meses com a dosagem atual.
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Continuar com o regime posológico atual
Outros nomes:
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Outro: Nenhuma intervenção ajustada - rótulo aberto
Pacientes com concentração plasmática de emicizumabe < 25 μg/mL serão ajustados no regime posológico de acordo com o protocolo local.
Os pacientes serão acompanhados apenas para dados de segurança seletivos.
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Ajustado no regime de dosagem de acordo com o protocolo local
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção de pacientes sem sangramentos tratados
Prazo: 12 meses
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Proporção de comparação de sangramentos tratados 6 meses antes (convencional) e após a intervenção (dosagem guiada por PK)
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção de pacientes sem sangramentos tratados
Prazo: 24 meses
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Proporção de comparação sem sangramentos tratados 12 meses antes (convencional) e após a intervenção (dosagem guiada por PK)
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24 meses
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Proporção de pacientes sem sangramentos articulares ou musculares espontâneos
Prazo: 24 meses
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Proporção de comparação sem sangramentos articulares ou musculares espontâneos 6 e 12 meses antes e depois da intervenção.
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24 meses
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Taxa de sangramento anualizada (ABR) de sangramentos tratados, incluindo sangramentos articulares e sangramentos induzidos por esporte
Prazo: 24 meses
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Comparação da taxa de sangramento anualizada 6 e 12 meses antes e depois da intervenção.
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24 meses
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Comparar a relação custo-benefício entre a dosagem convencional e a dosagem individualizada de emicizumabe guiada por farmacocinética
Prazo: 24 meses
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Custos médicos diretos e indiretos: Os custos médicos diretos são predominantemente determinados pelo consumo de emicizumabe, FVIII adicional e/ou agentes de bypass, extraídos dos registros da farmácia do hospital.
Estes dados são altamente fiáveis, uma vez que este medicamento é distribuído exclusivamente por centros de tratamento de hemofilia.
Custos médicos indiretos: são o número de visitas hospitalares (de emergência), internações hospitalares relacionadas a sangramento e/ou cirurgias não programadas e dias perdidos no trabalho/escola (para pacientes e/ou cuidadores).
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24 meses
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Avaliar o número cumulativo de fator de coagulação (sc. e/ou iv.) de por ano.
Prazo: 24 meses
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Avaliação do número cumulativo de sc.
e/ou iv.
Injeções relacionadas à correção da coagulação.
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24 meses
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Para avaliar o desempenho do modelo farmacocinético populacional
Prazo: 12 meses
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Desempenho preditivo do procedimento bayesiano MAP usado para o procedimento de adaptação de dose, definido como% de pacientes dentro de ±20% do nível alvo/dentro do nível alvo de 25-39 µg/mL de emicizumabe.
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12 meses
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Investigar se a saúde articular direta permanece estável medida pelo exame físico ao mudar para dose mais baixa de emicizumabe em comparação ao tratamento convencional
Prazo: 12 meses
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O estado das articulações será medido por exame físico (Pontuação de Saúde Conjunta de Hemofilia; HJHS),
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12 meses
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Investigar se a saúde articular direta permanece estável medida por ultrassom ao mudar para dose mais baixa de emicizumabe em comparação ao tratamento convencional
Prazo: 12 meses
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O estado da articulação será medido por ultrassom (se disponível, de acordo com a pontuação HEAD US).
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12 meses
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Investigar se a saúde indireta das articulações, medida por biomarcadores, permanece estável ao mudar para doses mais baixas de emicizumabe em comparação ao tratamento convencional.
Prazo: 12 meses
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avaliação de biomarcadores para inflamação e renovação de articulações e cartilagens no sangue.
Os biomarcadores que compreendem a origem de diferentes tecidos articulares serão selecionados e adotados com base na literatura sobre osteoartrite, que é uma área de pesquisa em rápida mudança.
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12 meses
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Investigar se a saúde indireta das articulações, medida por biomarcadores, permanece estável ao mudar para doses mais baixas de emicizumabe em comparação ao tratamento convencional.
Prazo: 12 meses
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avaliação de biomarcadores para inflamação e renovação de articulações e cartilagens na urina. Os biomarcadores que compreendem a origem de diferentes tecidos articulares serão selecionados e adotados com base na literatura sobre osteoartrite, que é uma área de pesquisa em rápida mudança.
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12 meses
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Investigar se a Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) é semelhante em pacientes que recebem dosagem convencional em comparação com dosagem de emicizumabe guiada por farmacocinética.
Prazo: 12 meses
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A qualidade de vida relacionada à saúde será avaliada com o EuroQol Five Dimensions Health Questionnaire (Youth) EQ5D(Y).
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12 meses
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Investigar se a Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) é semelhante em pacientes que recebem dosagem convencional em comparação com dosagem de emicizumabe guiada por farmacocinética.
Prazo: 12 meses
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A qualidade de vida relacionada à saúde será avaliada com instrumentos PROMIS (Formulários curtos de Função Física/mobilidade e Interferência de Dor).
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12 meses
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Investigar se a participação esportiva é semelhante em pacientes que recebem dosagem convencional em comparação com dosagem de emicizumabe guiada por PK.
Prazo: 12 meses
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A participação esportiva (tipo, duração, frequência) será avaliada com Questionário de Atividades Modificáveis (MAQ).
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12 meses
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Investigar se os parâmetros de geração de trombina podem ser usados como um biomarcador farmacodinâmico (PD) para a eficácia do tratamento com emicizumabe.
Prazo: 12 meses
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Para medir o potencial de coagulação, serão coletadas amostras de sangue para medir a geração de trombina (Altura de Pico e ETP)
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12 meses
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Para avaliar e monitorar a dor durante a administração de emicizumabe
Prazo: 12 meses
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Avaliação da dor durante a administração de emicizumabe pela Escala Visual Analógica (escala 0-10)
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Study Officials Fischer, Dr, MD, UMC Utrecht
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, Manco-Johnson MJ, van den Berg HM, Srivastava A; Subcommittee on Factor VIII, Factor IX and Rare Coagulation Disorders of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Hemostasis. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2014 Nov;12(11):1935-9. doi: 10.1111/jth.12672. Epub 2014 Sep 3. No abstract available.
- Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinas A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Epub 2020 Aug 3. No abstract available. Erratum In: Haemophilia. 2021 Jul;27(4):699.
- Donners A, van der Zwet K, Egberts ACG, Fijnvandraat K, Mathot R, Kruis I, Cnossen MH, Schutgens R, Urbanus RT, Fischer K. DosEmi study protocol: a phase IV, multicentre, open-label, crossover study to evaluate non-inferiority of pharmacokinetic-guided reduced dosing compared with conventional dosing of emicizumab in people with haemophilia A. BMJ Open. 2023 Jun 26;13(6):e072363. doi: 10.1136/bmjopen-2023-072363.
- Berntorp E, Fischer K, Hart DP, Mancuso ME, Stephensen D, Shapiro AD, Blanchette V. Haemophilia. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jun 24;7(1):45. doi: 10.1038/s41572-021-00278-x.
- Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I, Chang T, Chebon S, Lehle M, Mahlangu J, Young G, Kruse-Jarres R, Mancuso ME, Niggli M, Howard M, Bienz NS, Shima M, Jimenez-Yuste V, Schmitt C, Asikanius E, Levy GG, Pipe SW, Oldenburg J. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood. 2021 Apr 22;137(16):2231-2242. doi: 10.1182/blood.2020009217. Erratum In: Blood. 2023 Oct 12;142(15):1329.
- Yoneyama K, Schmitt C, Kotani N, Levy GG, Kasai R, Iida S, Shima M, Kawanishi T. A Pharmacometric Approach to Substitute for a Conventional Dose-Finding Study in Rare Diseases: Example of Phase III Dose Selection for Emicizumab in Hemophilia A. Clin Pharmacokinet. 2018 Sep;57(9):1123-1134. doi: 10.1007/s40262-017-0616-3.
- Retout S, Schmitt C, Petry C, Mercier F, Frey N. Population Pharmacokinetic Analysis and Exploratory Exposure-Bleeding Rate Relationship of Emicizumab in Adult and Pediatric Persons with Hemophilia A. Clin Pharmacokinet. 2020 Dec;59(12):1611-1625. doi: 10.1007/s40262-020-00904-z.
- Jonsson F, Schmitt C, Petry C, Mercier F, Frey N, Retout S. Exposure-Bleeding Count Modeling of Emicizumab for the Prophylaxis of Bleeding in Persons with Hemophilia A with/Without Inhibitors Against Factor VIII. Clin Pharmacokinet. 2021 Jul;60(7):931-941. doi: 10.1007/s40262-021-01006-0. Epub 2021 Mar 12.
- Donners AAMT, Rademaker CMA, Bevers LAH, Huitema ADR, Schutgens REG, Egberts TCG, Fischer K. Pharmacokinetics and Associated Efficacy of Emicizumab in Humans: A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2021 Nov;60(11):1395-1406. doi: 10.1007/s40262-021-01042-w. Epub 2021 Aug 13.
- Lehtinen AE, Lassila R. Do we need all that emicizumab? Haemophilia. 2022 Mar;28(2):e53-e55. doi: 10.1111/hae.14483. Epub 2021 Dec 30. No abstract available.
- Chuansumrit A, Sirachainan N, Jaovisidha S, Jiravichitchai T, Kadegasem P, Kempka K, Panuwannakorn M, Rotchanapanya W, Nuntiyakul T. Effectiveness of monthly low dose emicizumab prophylaxis without 4-week loading doses among patients with haemophilia A with and without inhibitors: A case series report. Haemophilia. 2023 Jan;29(1):382-385. doi: 10.1111/hae.14707. Epub 2022 Nov 29. No abstract available.
- Bansal S, Donners AAMT, Fischer K, Kshirsagar S, Rangarajan S, Phadke V, Mhatre S, Sontate B, Silva M, Ansari S, Shetty S. Low dose emicizumab prophylaxis in haemophilia a patients: A pilot study from India. Haemophilia. 2023 May;29(3):931-934. doi: 10.1111/hae.14785. Epub 2023 Apr 8. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
8 de setembro de 2022
Conclusão Primária (Estimado)
1 de março de 2026
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de agosto de 2026
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
28 de fevereiro de 2024
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
12 de março de 2024
Primeira postagem (Real)
20 de março de 2024
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
20 de março de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
12 de março de 2024
Última verificação
1 de março de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 22-571
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
SIM
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
Dados/documentos do estudo
-
Protocolo de estudo
Identificador de informação: 37369395Comentários informativos: Protocolo de estudo publicado
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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